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发布日期:2021-05-04

食管癌的一线、二线治疗选择有哪些?

四月是食道癌宣传月, 吸烟,大量饮酒和Barrett’s食管都是食道癌的危险因素。食道癌的两种常见类型是鳞状细胞癌和腺癌。具有里程碑意义的研究已经改变了前线和后线治疗方案中的治疗标准。美国肿瘤专家Mark E. Johns博士在接受采访时,讨论了具有里程碑意义的食道癌研究,新批准的疗法以及该领域的未来方向。

有针对性的肿瘤学:局部区域食管癌的治疗方法有哪些进展?

对于局部区域性疾病,我们起初从氟尿嘧啶和顺铂开始,并在手术前进行放射治疗,这是由CALGB-9781试验确定的,但获益很少。话虽如此,研究人员仍然能够显示出接受三联疗法的患者的总体生存[OS]获益。CROSS试验是一项随机对照试验,比较了术前卡铂,紫杉醇和放射治疗,然后手术,与单纯手术。该试验表明,接受三联疗法治疗的患者的OS有所改善;中位生存期为49.4个月 vs 24个月,这是三联疗法的优势。患有食管鳞状细胞癌或腺癌的患者似乎受益于三联疗法。

在CROSS试验中,术前放化疗后约29%的患者病理完全缓解。问题是,对于没有病理完全缓解的其他71%的人,我们该怎么办?直到最近,答案一直是观察。

CheckMate 577临床试验进入了这一背景,这是一项全球性,随机,双盲,安慰剂对照的3期临床试验,该试验评估了纳武单抗作为辅助疗法的价值。在该试验中,已切除II期或III期食管或胃食管连接癌(GEJ)并接受过先前的化学疗法或放射疗法,但病理标本中仍残留癌的患者被随机分配到nivolumab或匹配的安慰剂中。免疫疗法的持续时间为1年。主要终点是无病生存期[DFS]。

能够证明的是,接受nivolumab的患者的DFS明显长于接受安慰剂的患者。DFS曲线持续分离。接受nivolumab辅助治疗的患者中位DFS为22.4个月,而接受安慰剂的患者为11.0个月。事后分析表明,对于腺癌和鳞状细胞癌均观察到生存获益。它也表明在总阳性分数至少为5的患者和肿瘤分数小于5的患者中观察到DFS。这还没有获得FDA的批准,但是我认为这将在今年的某个时候获批。


转移性食管癌中的治疗如何改变?

REAL-2试验成为胃食管癌患者的重要变化之一,该试验表明奥沙利铂和顺铂在该患者人群中的疗效与氟尿嘧啶和卡培他滨相同。该试验并没有真正改善生存率,但为更耐受的治疗方案铺平了道路,例如改良的FOLFOX6(亚叶酸,氟尿嘧啶,奥沙利铂)是主药,而不是氟尿嘧啶和顺铂。在2010年,《柳叶刀》杂志刊登了ToGA试验。这项研究表明,与单独化疗相比,曲妥珠单抗化疗对HER2阳性的肿瘤约有15%改善了OS。中位生存期为13.8个月,而中位生存期为11.1个月。因此,曲妥珠单抗加化疗已成为HER2阳性胃食管腺癌患者的一线治疗标准。

之后,在2014年,雷莫西单抗被批准为单一药物或与紫杉醇联合用于二线治疗胃癌或GEJ腺癌。直到近期,这些还是我们主要的选择。然后,在2017年至2020年之间,我们已经基于包括KEYNOTE-059,KEYNOTE-181和ATTRACTION-3在内的多项研究,将检查点抑制剂引入了第二和以后的治疗方案。但是现在我们有了CheckMate-649试验和KEYNOTE-590试验,这些试验可能会改变我们的一线治疗标准。

CheckMate-649试验是一项随机,多中心,开放性研究,研究了nivolumab和ipilimumab或nivolumab与化学疗法,与单纯化疗对比。2020年欧洲医学肿瘤学会[ESMO]年会上展示的是nivolumab+化疗与单纯化疗之间的比较。该试验招募了患有胃,GEJ或食道的晚期或转移性腺癌患者。共有1581例患者在nivolumab联合FOLFOX或XELOX或单纯化疗方案之间以1:1的比例随机分配。

不论PD-L1表达如何,均入组患者,排除了HER2阳性疾病。联合阳性评分大于或等于5的患者在化学免疫疗法与单纯化疗相比中具有OS优势。中位OS为14.4个月对11.1个月。在总阳性分数大于或等于1的患者以及所有随机分组的患者中均可以看到生存获益。对亚组分析显示,在所有预先指定的亚组中,OS益处始终有利于化学免疫治疗,包括PD-L1大于或等于1%与小于1%的比较。Nivolumab于2021年4月16日获得FDA的批准,与氟嘧啶和含铂的化学疗法联合用于晚期或转移性胃癌,GEJ和食管腺癌患者。这为食道或GEJ腺癌患者树立了新的治疗标准。

KEYNOTE-590也已在2020年ESMO上展示。这是一项对先前未经治疗的食道癌或GEJ癌中位于GEJ上方1-5 cm的患者进行的派姆单抗加化疗,与安慰剂加化疗的随机,双盲,安慰剂对照研究。入选了749例鳞状细胞癌或腺癌患者。其中73%患有鳞状细胞癌,27%患有腺癌。患者在派姆单抗与化学疗法或安慰剂与化学疗法之间以1:1的比例随机分组。化学疗法由氟尿嘧啶和顺铂组成,6个周期后停止化疗,免疫治疗的峰值为35个周期。

对于鳞状细胞癌综合阳性评分大于或等于10的患者,化学免疫疗法显示OS较单纯化疗有统计学上的显著改善,中位生存期为13.9个月 vs 8.8个月。所有患者(包括鳞状细胞癌患者和合并阳性评分均大于10的患者)均获得了生存获益。对各亚组的分析显示,在所有预先指定的亚组中,OS受益于派姆单抗+化疗,合并的阳性评分大于或等于10,合并的阳性评分小于或等于10。2021年3月22日,FDA批准将派姆单抗与铂和氟嘧啶类化学疗法联合使用,以治疗位于GEJ上方1-5厘米的晚期或转移性食管或胃食管癌。这也为一线治疗中的食道癌或GEJ癌制定了新的治疗标准。

您认为未来的治疗标准是什么?

我认为将会发生的是腺癌患者将根据CheckMate-649试验接受治疗,因为该试验仅包括腺癌患者。我认为鳞状细胞癌患者很可能会根据KEYNOTE-590试验进行治疗。我认为根据KEYNOTE-590治疗腺癌没有错。

2020年6月在《新英格兰医学杂志》上发表了DS-8201的2期随机试验,名为DESTINY-Gastric01试验。这是DS8201对比化疗的试验。每3周给予DS8201, 6.4 mg / kg。化疗方案是每2周一次伊立替康或每周一次紫杉醇。

在该试验中,将187名患者按2:1的比例随机分为DS8201和化疗。主要终点是客观反应。抗体药物偶联物治疗的患者的客观缓解率为51%,而化学疗法的患者为14%。中位缓解时间为11.3个月 vs 3.9个月。观察到的OS也有所改善-中位OS为12.5个月 vs 8.4个月。这代表了HER2阳性胃食管腺癌的二线治疗的新治疗选择,并且于2021年1月15日获得FDA批准,用于治疗局部晚期,转移性,HER2阳性胃癌或GEJ腺癌


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