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难治滤泡淋巴瘤：靶向药Pirtobrutinib，有效率50%

滤泡淋巴瘤（FL）是一种慢性、惰性且无法治愈的疾病，且经常复发。不幸的是，随着后续的每一次治疗，生存结果都会下降。“有一些数据研究了共价 BTK 抑制剂在复发/难治性 FL 中的作用；然而，单药疗效总体有限，ORR 约为 20% 至 38%。Pirtobrutinib是第三代BTK抑制剂，也是第一款非共价型BTK抑制剂首创新药,是BTK高选择性抑制剂药物。

根据2023 年 ASH 年会期间发布的1/2 期 BRUIN 试验的结果，pirtobrutinib (Jaypirca) 作为单药治疗在一组接受过多次治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤 (FL) 患者中表现出良好的疗效和可耐受的安全性 。

BRUIN 是一项剂量递增和扩展研究，招募了患有套细胞淋巴瘤 (n = 166)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (n = 317) 和其他组织学亚型 (n = 295)（包括 FL）的成年患者。患者必须年满 18 岁，ECOG 体能状态为 2 或更低，之前接受过治疗，并且患有需要治疗的活动性疾病才有资格入组。

在第一阶段剂量递增和扩展阶段，患者接受 pirtobrutinib 单药治疗，剂量范围为 25 mg 至 300 mg，每日一次。在第 2 阶段部分，患者每天一次接受 200 mg 的 pirtobrutinib治疗。第一阶段药物的共同主要终点是确定最大耐受剂量以及推荐的第二阶段剂量。1b 期的共同主要终点是确定 pirtobrutinib 与 Venetoclax 以及 Venetoclax 和 rituximab 联合用药的安全性。第 2 阶段的主要终点是独立审查委员会的 ORR。次要终点包括 OS、DOR、PFS、药代动力学和安全性。

基线时，患者的中位年龄为 64.5 岁（范围为 37-85 岁）。大多数患者的 ECOG 表现状态为 0 (54%)、4 个或更少受累淋巴结部位 (46%)、肿瘤体积小于 5 cm (69%)、Ann Arbor III/IV 期疾病 (81%)，以及基线乳酸脱氢酶水平不高于正常上限（71%）。关于FLIPI风险组，19%的患者FLIPI低，其次是中（29%）、高（46%）和缺失（6%）。既往接受过全身治疗的中位数为 3 次（范围：1-12）。患者先前接受过抗 CD20 抗体治疗 (100%)、化疗加抗 CD20 抗体 (90%)、PI3K 抑制剂 (35%)、来那度胺 (29%)、自体干细胞移植 (13%)、双特异性抗体（10%）、共价 BTK 抑制剂（8%）、CAR T 细胞疗法（8%）、BCL-2 抑制剂（6%）和其他全身疗法（38%）。

在可评估疗效的患者中（n = 48），总缓解率（ORR）为50%（95% CI，35.2%-64.8%），其中完全缓解（CR）率为14.6%。此外，中位随访时间为 18.4 个月，中位缓解持续时间 (DOR) 为 5.5 个月（95% CI，3.7-不可评估 [NE]）。中位随访 16.8 个月时，中位无进展生存期 (PFS) 为 5.8 个月（95% CI，3.8-8.1）；中位随访 20.4 个月时，中位总生存期 (OS) 为 NE（95% CI，NE-NE）。

亚组分析结果显示，pirtobrutinib 在特定亚组中表现出活性。之前未接受过化疗加抗 CD20 单克隆抗体的患者 (n = 5)、患有 FLIPI 低风险疾病 (n = 9) 且既往接受过 cBTK 抑制剂治疗 (n = 4) 的 ORR 为 80% (95分别为 % CI，28.4%-99.5%）、77.8%（95% CI，40.0%-97.2%）和 75%（95% CI，19.4%-99.4%）。

FLIPI 低风险、中风险和高风险疾病患者的中位 PFS 分别为 8.1 个月（95% CI，3.5-NE）、6.9 个月（95% CI，3.5-NE）和 5.3 个月（95% CI） ，1.9-7.3）。18 个月的 PFS 率为 44.4%（95% CI，13.6%-71.9%）、44%（95% CI，16.8%-68.4%）和 24.1%（95% CI，8.8%-43.4%）。各亚组的中位 OS 为 NE（95% CI，NE-NE）、NE（95% CI，10.4-NE）和 21.2 个月（95% CI，10.6-NE）；18 个月 OS 率为 100%（95% CI，100%-100%）、90%（95% CI，47.3%-98.5%）和 60.3%（95% CI，35.7%-78.0%）。这些数据表明，对于复发/难治性 FL 患者来说，pirtobrutinib可以作为一种具有临床意义的选择。