MDS有TP53突变，美国专家为何不建议马上骨髓移植？
发布日期：2022-09-09杜先生，53岁，既往有糖尿病和高血压。2022年6月，骨髓涂片细胞学检查诊断为MDS（旧称骨髓增生异常综合征，现命名为骨髓增生异常肿瘤），外周血涂片显示白细胞和红细胞计数略低，血小板计数正常。基因检测显示U2AF1、TP53突变，WT1表达阳性。因存在基因突变，北京、天津两家医院的血液专家都认为是高危，容易转化为白血病，建议马上骨髓移植，2022年8月，暂时给予达那唑和乌苯美司治疗。
因为需要尽快移植，患者焦急中希望寻求美国的治疗方案，我们联系了NCCN骨髓增生异常肿瘤专家组委员Peter Curtin教授，他所在的希望之城也是美国骨髓移植数量第一的医院。
Curtin教授在视频会诊中谈到：自患者用达那唑和乌苯美司以来，血细胞计数未见明显改变。目前患者的疾病符合低增生MDS。低增生MDS的治疗方法与再生障碍性贫血相似，因此使用达那唑是合理的。在美国，我们不用乌苯美司，因此无法对其进行评论。
我们在诊断低增生MDS时通常会加做一项检查，即流式细胞检测，以确认有无PNH克隆。PNH克隆阳性将支持低增生MDS的诊断。低增生MDS最常见于60岁以下的患者，且这些患者的骨髓原始细胞计数通常非常低。该患者同时符合上述两个标准。因此，建议做流式细胞检测来确认PNH克隆的证据，然后在某个时间再做一次骨髓活检，以确保10%的细胞比例是准确的，不是抽样误差而是代表了真实的骨髓细胞构成。在美国，穿刺和活检会同步进行。在中国，至少在这个案例中，似乎并非如此。患者最近做了一次单独穿刺，在美国没有同时活检是不常见的。
这位53岁的患者未来很可能需要进行干细胞移植。但如果是希望之城的患者，我们不会在近期进行移植。过去多年里，我们一直尝试根据国际预后评分系统（IPSS）对MDS进行分类，目前有几种类别。按IPSS评分，该患者为中风险。按IPSS-R评分，患者为低风险。按最新的纳入分子结果的IPSS-M评分，他也是低风险。我们通常会建议低风险或中风险患者等待移植，直至出现某个进展迹象时再做移植。IPSS-M评分系统很新，但非常有用，因为它纳入了遗传信息评估。评分提示患者近期发生AML转化的风险相对很低，这点非常重要，因为我们希望在患者进展为AML前进行移植。
关于基因突变，存在多个TP53突变是令人担忧的。在MDS病例中，一个以上TP53突变对预后的影响更大。该患者有一个TP53突变，非多重打击。存在2个TP53突变才会增加风险，而一个则不会明显提升风险。
我们建议患者继续目前的治疗，看看是否会获益。在美国这是一种陌生的治疗方式，因此无法预测反应时间。如果患者的血细胞计数在接下来的几个月里没有改善，或者发生恶化，那么我们需要确定他是否真的患有低增生MDS（低增生MDS的细胞数量少于10%）。如果诊断准确且计数比现在更差，那么我们会考虑把他视为再生障碍性贫血来治疗，这也是低增生MDS的推荐疗法。再生障碍性贫血的治疗药物通常包括抗胸腺细胞球蛋白、环孢素和艾曲波帕，这完全是基于再生障碍性贫血的治疗经验。艾曲波帕是一种血小板刺激药物，也可刺激干细胞的增殖。我们的建议是，患者的血细胞计数稍变差后再开始该药物治疗。从免疫抑制的角度而言，这是一项非常重要的干预措施，并且有必要进行非常密切的随访以确保患者没有感染。因此，如果血细胞计数情况没有恶化，我们不会启用该治疗。如果使用该治疗后无效，可以使用阿扎胞苷或地西他滨，但这是很多个月后才会使用的药物。
患者的姐姐配型不成功，他有一个10岁的女儿，尚未开始寻找非亲缘供体。在美国，我们有时也有12岁或15岁的年轻供体，但10岁有点年轻。鉴于患者MDS的风险，我们不建议立即移植，可能还需要再等待几年。寻找非亲缘供体是最好的选择，因为供体库的供体数量最多。尽管等待几年未必有所收获，但几年后患者女儿年龄增长，可能达到供体的合适年龄。单倍体相合（半相合）移植可以非常成功。患者未来会需要移植，但不是在近期。
患者很可能在未来不到10年的时间里进行移植手术，可能在3-4年内接受移植。尽管他有糖尿病和高血压，但仍是合适的良好的移植候选人。患者很可能在60岁前需要移植。在美国我们为60或70岁的患者进行了大量移植，并且效果良好。
如果他确定患有低增生MDS并接受联合治疗，该方案可能在一半到三分之二的时间内发挥作用，改善血细胞计数。它还能改善骨髓本身，那么移植的时间可能会延迟。之前提及的药物如阿扎胞苷也可以改善血细胞计数和骨髓功能，从而延迟移植开始时间。MDS通常在某个时候发生进展，届时他将需要移植。
关于患者希望了解的CAR-T疗法，Curtin教授说CAR T是治疗淋巴瘤的突破性方法。但截至目前，CAR-T疗法在骨髓疾病如MDS患者中尚未取得类似巨大的成功。这是因为大多数CAR-T细胞不仅靶向骨髓增生异常细胞，还靶向正常细胞并破坏骨髓。
会诊咨询结束后，患者和家属表示，“美国专家的建议让他放心多了，尽管未来可能还是需要移植，但我可以有更充分的时间去应对，也会有更多的治疗选择！”
