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多种证据表明 蛋白酶可作为肿瘤抑制因子

在蛋白酶抑制的临床试验中，著名的例子是已经In瓜期临床试验的基质金属蛋白酶（MMP)广谱抑制剂。遗憾的是，看似充满希望的临床前期数据，并没有在临床应用中获得成功。其对患者的治疗效果几乎可以忽略。赴美就医机构爱诺美康介绍到，而作用于蛋白酶体的抑制剂获得了更好的效果，肿瘤细胞比正常细胞对蛋白酶体的抑制更为敏感。

迄今，研究已经证明蛋白酶抑制，与传统的化疗方法相结合在多发性骨髓瘤中有较好的疗效。一种称为组织蛋白酶K 的半胱氨酸蛋白酶，在骨吸收中发挥重要作用，同时在骨转移微环境基质细胞和肿瘤细胞作用下上调。针对组织蛋白酶k的小型分子抑制剂目前正在通过n期临床试验测试其治疗骨转移的能力。赴美就医机构爱诺美康介绍到，从另一个角度，多种证据表明多种蛋白酶还可作为肿瘤发生的抑制因子。值得注意的是caspase，它参与细胞凋亡复杂级联反应的触发，并经常在肿瘤中发生突变。其余的蛋白酶被发现在某些条件下可抑制肿瘤，但在其他时候则促进肿瘤发展。MMP也属于这一类，可能是MMP抑制剂在临床上试验失败的原因。

从上述信息可以推断，大部分研究针对蛋A酶及其抗癌活性，主要集中在个别蛋白酶和它们的功能。然而，对肿瘤相关蛋白酶的研究发展迅速，从单一的蛋户酶到错综复杂的蛋白水解反应网络，其中也有一部分重叠在一起，类似经典的信号级联反应。将蛋白酶看作蛋白水解级联反应的组成成员，可以为它们的活动提供适当的背景，从而对他们的靶点和生物作用进行完整的评估，使一个更清晰的降解组学（degmdome)呈现在我们面前。

赴美就医机构爱诺美康介绍到，“降解组学”这个词由Lopetz-Otin和Overair11创造，用于描述在特定条件下由细胞、组织或器官共同表达的所有蛋S酶以及所作用的底物。凝血通路正是正常生理条件下一种必需的蛋白水解级联反应的典型例子，它可有效说明级联顶部的关键触发蛋白酶，如何通过效应蛋白酶在多个步骤中逐步放大反应。

在本身具有巨大潜在破坏力的蛋白水解级联反应的背景下，蛋白水解酶活性必须在多层次得到控制，以避免异常或过量的蛋白质水解，保护细胞和有机体。赴美就医机构爱诺美康介绍到，与许多基因一样，蛋白酶在转录水平受到细胞内和细胞外刺激的调节，如生长因子和缺氧。蛋白酶刚合成时为无活性的前体，必须经过某种形式的构象变化或水解裂解才能作用于底物。此外，内源性蛋白抑制剂可以直接影响到许多蛋白酶的蛋白水解活性。后一层的调节，在于它们的亚细胞定位。例如，在溶酶体或在正常细胞表面的区室化限制了其激活广泛潜在底物的能力。蛋A酶的激活、其内源性抑制剂及目标作用物形成了复杂的级联蛋白水解相互作用的网络。

赴美就医机构爱诺美康介绍到，将蛋白酶与底物的相互作用看作级联反应的一部分，可有助于了解蛋白水解酶活性的重要概念。首先，可以看出存在于多条通路的关键上游蛋白酶，揭示在这些汇聚点处可以通过单一的蛋白酶抑制或激活影响多个进程。天冬氨酸蛋白酶——组织蛋白酶D就是例子，它可以激活其他几个下游蛋白酶，而这些蛋白酶又可以作用于其他蛋白酶或造成对非蛋白酶底物的切割。

另外，通过级联反应可以放大信号。例如，一个上游的蛋白酶可直接激活几个肽蛋白水解酶，其中也可能激活额外的肽底物，导致蛋白水解酶活性的显著增加。同时，也存在很多反馈回路和级联反应；即蛋白酶可以由多个不同的上游蛋白酶激活。

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爱诺美康翻译部 • 译