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蛋白酶D是肿瘤转移的著名蛋白酶家族

安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍，蛋白水解级联反应导致ECM降解的观点，已出现了一段时间。控制致瘤过程所涉及的蛋白水解级联反应也有了阐明，一个著名的例子是caspase级联反应导致的凋亡。在此过程中，由于不同的调亡刺激，触发caspase和执行caspase等被激活，终导致细胞程序性死亡。

caspase和caspase级联反应所覆盖的过程非常广泛。蛋白水解级联反应细胞内外信号通路，可根据相互作用的亚细胞定位分为几类。一些反应发生在细胞内，如细胞质或溶酶体等地方，或在细胞内的质膜表面。然而，许多反应发生在细胞外，如在ECM中，在质膜的细胞外或在侵人性伪足(invadopodia)、伪足小体（podosomes)、小窝（caveolae)等特殊结构中。对组织蛋白酶B和其部分底物以及基质金属蛋白酶的研究中，已观察到这种互相作用和激活的机制。我们将以在细胞内外均有活性的蛋白酶为例，讨论细胞内外的蛋白水解级联反应。

安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍，细胞内相互作用时，细胞内蛋白水解级联反应的发起是通过激活细胞质，或溶酶体的上游蛋白酶而实现的，并迅速扩大到不同位置及不同类型的蛋白酶。虽然有几个溶酶体蛋白酶转位到细胞质或由肿瘤细胞分泌，导致对级联反应真正开始位置的疑问，但溶酶体依然是公认的级联反应的始发位置。

安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍，组织蛋白酶D是肿瘤转移的著名蛋白酶家族，其在人类有14个组成成员，其中两个蛋白酶在激活区有天门冬氨酸残基（组织蛋白酶D和E)，一个丝氨酸蛋白酶（组织蛋白酶G)，以及11个半胱氨酸蛋白酶，组织蛋白酶8可以看出，组织蛋白酶D是水解级联反应上游的胞内蛋白酶。组织蛋白酶D —般作用于溶酶体，已发现其与肿瘤进展和转移相关，并且肿瘤细胞可分泌其前体。组织蛋白酶D的调节发生在许多水平上，如可在转录水平上受缺氧环境和丝氨酸蛋白凝血酶诱导的通路而上调，组织蛋白酶D的蛋白水解酶活性受PH值（其在体外PH值6. 2 条件下被激活)和合成前体剪切的调节。

有趣的是，大多数其他蛋白酶不同，尚没有已知的组织蛋白酶D内源性蛋白抑制剂。组织蛋白酶D初合成为一个分子量52000的前体, 与甘露糖-6-磷酸（M6P)受体结合，从而定位于溶酶体并裂解为一个分子量48000有催化活性的中间体。但其还需进一步裂解成为由两个独立肽组成的成熟酶分子量14 000和一个分子量34 000的单链。两个半胱氨酸蛋白酶——组织蛋白酶B和L，参与了组织蛋白酶D由分子量48 000转化为34000形式的处理过程。组织蛋白酶D也可以在酸性（pH <5)环境中自激活，其产物是伪组织蛋白酶D，但其生理意义尚存疑问。

组织蛋白酶D的作用靶标包括蛋白酶、蛋白酶抑制剂、ECM蛋白和趋化因子。组织蛋白酶D可通过两种不同的方式影响半胱氨酸蛋白酶的活性。安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍，首先，它会激活组织蛋内酶B和L前体，与其两个激活蛋白酶共同组成激活反馈回路。此外，它可裂解灭活内源性胱抑素（cystatin)，进一步增强半胱氨酸蛋白酶活性。

如前所述，临床证据显示组织蛋白酶D与肿瘤进展和转移相关。组织蛋白酶D及其前体在乳腺癌组织中比正常乳腺组织上调达50倍。此外，与组织蛋白酶D在肿瘤的失调有关，组织蛋白酶D胞质水平可作为远处转移和生存预后指标。后，对多个大规模患者样本的数据库分析发现，组织蛋白酶D水平可以作为侵袭性乳腺癌的标记。

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