去美国看病 PH值是蛋白酶调节的一个重要因素
发布日期：2017-06-30爱诺美康介绍到，完全激活的组织蛋白酶L也可切割I型和IV型胶原。组织蛋白酶L的一个重要底物是基质降解酶乙酰肝素酶，是人类基因组唯一表现有剪切肝素硫酸蛋白多糖酶能力的蛋白酶。乙酰肝素酶已被证明，可在黑色素瘤和胰腺癌中促进肿瘤进展和转移，这种作用可能是通过释放ECM的生长因子而实现的。去美国看病机构爱诺美康介绍，组织蛋白酶L激活肝素酶的能力已在体外被证明，而体内实验证明小鼠组织蛋白酶L缺失时，肝素酶前体含量增加。
在胰岛细胞癌RIP-Tag小鼠模型中，组织蛋白酶L在肿瘤细胞中的表达高于基质细胞，同时也可由激活的巨噬细胞所分泌。组织蛋白酶L缺失的RIP-Tag小鼠肿瘤生长、增殖和侵袭受到显著抑制，同时细胞凋亡增加。这表明无论组织蛋白酶L是什么来源，将其作为靶点可能是癌症的一个有效治疗策略。
去美国看病机构爱诺美康介绍，此外，针对转移模型中的组织蛋白酶L，使用稳定表达的抗组织蛋白酶L的单链变体或小分子抑制剂，可相对减少黑色素瘤转移到肺或骨骼。临床研究发现组织蛋白酶L在乳腺癌，前列腺癌和结肠癌中的活性增加，也说明组织蛋白酶L和肿瘤进展之间存在联系。
然而，一些证据表明，组织蛋白酶L可能有肿瘤抑制功能，这取决于组织环境。小鼠组织蛋白酶L的缺失导致皮肤增殖加强，并且在ApcMin大肠腺瘤模型中可增加肿瘤的发病率。此外，小鼠过度表达一个强有力的组织蛋白酶L抑制剂——人类hUrpin(丝氨酸蛋白酶抑制剂B13)，导致对化学诱发癌变的易感性增加。组织蛋白酶L的其他内源性抑制剂包括半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、D，E/M，SA和SN。
不过，在肿瘤中这些抑制剂的研究仍然是不完整的。去美国看病机构爱诺美康介绍，进一步证据支持组织蛋白酶L，通过其在体外剪切凋亡蛋白前体Bid的能力，有可能引发细胞凋亡，从而作为一个潜在的肿瘤抑制因子。因此，组织蛋白酶L，至少在已有研究的动物模型中，在特定的组织方式下可能在肿瘤的发生发展中，扮演完全相反的角色。因此，在确定肿瘤中组织蛋内酶L的实际活性范围前，考虑微环境背景是十分必要的。
去美国看病机构爱诺美康介绍，蛋白酶调节的一个重要因素是pH值，在肿瘤中尤为重要。由于组织蛋白酶主要是溶酶体酶，一般在酸性pH值(pH<6)时功能活跃。肿瘤组织蛋白酶H和组织蛋白酶S例外，它们分别在pH=6.8和6.5时功能为活跃。至于蛋白酶在肿瘤发生和转移过程中，是在细胞内还是细胞外发挥其功能的问题，pH值的依赖性似乎更倾向于细胞内。
然而，组织蛋白酶B和L在PH=7时功能稳定，组织蛋白酶C在pH=7.5时功能稳定，而组织蛋白酶H、K和S在pH =8时功能稳定。此外，很多报道称，肿瘤微环境是酸性的。同时体内pH值测量结果表明，随着肿瘤的大小细胞外pH值在6.2~6.9之间变化。这使得肿瘤微环境的酸度维持在一个水平，以保证组织蛋白酶功能的稳定和潜在活跃状态，结合许多蛋白酶在肿瘤和转移中上调，以上实验证据都支持在肿瘤微环境酸度下蛋白酶可发挥细胞外作用。这一说法的根据来自一项研究，在微酸性条件（pH=6.8)下培养黑色素瘤细胞可促进实验中的肺转移。这种作用可能会被基质金属蛋白酶，和半胱氨酸蛋白酶抑制剂所阻断，说明上述两个蛋白酶家庭成员也参与了这个过程。
去美国看病机构爱诺美康介绍，弹性蛋白酶（elastases)是一种丝氨酸蛋白酶，和组织蛋A酶一样，可以在肿瘤转移相关蛋白水解级联反应的几个不同步骤中发挥作用。弹性蛋白酶可分为3大类:猪胰弹性蛋白酶，中性粒细胞弹性蛋A酶（NE)和金属弹性蛋白酶。NE与肿瘤的关系是迄今为止研究多的，也是唯一已被证明可降解的不溶性弹性蛋白，因此与ECM重构及肿瘤转移有着很大关系。
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爱诺美康翻译部 • 译
