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出国看病 抑制NE活动对过度表达至关重要

中性粒细胞弹性蛋白酶，被分泌到肿瘤微环境中，为其进一步激活组织蛋白酶B、uPA或基质金属蛋白酶以及降解ECM创造了机会。另外，NE的两个重要目标是EGF和TGF-an23。这种相互作用使得NE从细胞膜上释放EGF 和TGF-a，并随后结合自己的目标受体从而刺激增殖。出国看病机构爱诺美康介绍，抑制NE的活动，对于过度表达EGFR的肿瘤是至关重要的。如某些乳腺癌和肺癌的亚型，NE的内源性抑制是通过在ECM中发现的一些蛋白酶抑制剂，如All-抗胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶抑制剂、A2-巨球蛋白和分泌型白细胞蛋白酶抑制剂来实现的。

肿瘤微环境中，主要分泌蛋白酶的成分组件当然是纤维蛋白溶酶。除了弗林蛋白酶可激活MMPS以外，大多数MMPs在细胞外被激活，并且MMPs可作用于许多ECM的组成成分，包括蛋白多糖、胶原蛋白、层粘连蛋白、明胶、纤连蛋白、内功素和弹性蛋白。

出国看病机构爱诺美康介绍，在癌基因缺失的情况下，MMP-3的过度表达仍可以驱动肿瘤的发生和进展，这种情况通常不会发生在其他蛋白酶上。MMP对ECM活动由4个TIMPs调节，MMP促肿瘤活性和抗肿瘤活性之间的平衡，取决于肿瘤的类型和所在的微环境。除了MMP可能具有促瘤和抗瘤两方面功能外，TIMW的反义抑制促进异种移植模型黑色素瘤转移，也是令人惊讶的发现。

然而，大多数关于TIMPs的研究已经证实，在许多不同背景和不同类型的肿瘤，TIMPs有抵抗肿瘤生长和转移的保护功能。此外，TIMP的表达普遍与肿瘤的较低侵袭性及较好预后相关。通过uPA将纤维蛋白溶酶原激活成为纤维蛋白溶酶后，纤维蛋白溶酶可降解许多不同的ECM成分，包括纤连蛋白、玻璃体结合蛋白、纤维蛋白。值得注意的是，纤维蛋白溶酶原还可以激活一些细胞因子和生长因子的前体。

虽然在蛋内水解级联反应中，各种不同的蛋白酶的相互作用大部分已通过生化技术被阐明，但有关肿瘤及其转移蛋白酶的调节作用的认识，仍然处于起步阶段。随着时间的推移，除了体内蛋白酶上调或被抑制的不同机制，更多的相互作用和作用靶点也会被发现。

半胱氨酸蛋白酶的上调和易位，如前所述，多种肿瘤中发现的一个关键变化是组织蛋白酶D和半胱氨酸蛋白酶的表达增加，以及它们从溶酶体细胞质向细胞表面的易位。虽然已知有几种基因可能上调组织蛋白酶的表达，但没有发现直接且特异性发挥该作用的转录因子。组织蛋白酶家族成员往往在肿瘤形成的早期表达上调，同时在整个肿瘤发展过程中不断增长，这表明它们的上调可能对肿瘤的进展和转移有重要作用。

虽然组织蛋白酶B已在肿瘤细胞的小窝（caveolae)中发现，但是其易位和分泌的途径仍在调查中。出国看病机构爱诺美康介绍，Bonnie Sloane研究组提出小窝途径在这个过程中发挥主要作用，而SI 00A1O对组织蛋白酶前体在细胞表面的活化十分重要UW。一项体外实验支持这个观点：小窝蛋白1的下调会导致组织蛋白酶B、S100A10和uPA前体之间联系的减少，从而减少胶原蛋白IV的降解。然而，组织蛋白酶从溶酶体定向到小窝的机制目前仍不清楚。

组织蛋白酶从溶酶体向细胞表面的易位，对其底物相互作用有很大影响，使其可接触蛋白酶和ECM蛋白的前体，该步骤无法在细胞的其他位置完成。降解ECM成分或激活基质降解的蛋白质，使组织蛋白酶能够显著提高肿瘤转移性进展。此外，肿瘤细胞和基质细胞，尤其是巨噬细胞都可以分泌组织蛋白酶，使得问题更加复杂——他们是在相同的机制下，还是特定细胞类型的特定机制下来促进肿瘤的发展。

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爱诺美康翻译部 • 译