去美国看病 正确理解MMPs的生物学功能
发布日期：2017-07-03靶标激活与降解能力的冗余，利用蛋白水解抑制作为一种有效的抗癌疗法，其大的挑战也许是蛋白水解旁路的交叉互补。去美国看病机构爱诺美康介绍到，可以从中看出，一些下游蛋白酶前体可以由多个上游蛋白激活，意味着一个蛋白酶的抑制很容易由另一个蛋白酶补偿。此外，ECM重构可由多种蛋白酶作用产生。
ECM成分可以通过多种蛋内酶降解的例子比比皆是，如胶原蛋白可以由多种基质金属蛋白酶和组织蛋白酶降解，纤连蛋白可由纤维蛋白溶酶、组织蛋白酶和MMPs降解，弹性蛋白可由弹性蛋白酶、组织蛋白酶和MMPs降解等。这种功能的冗余需要以蛋白酶家族为单位来研究蛋白水解级联反应。正如Gorheva Joyce等从事的一项研究，在胰岛癌组织中，利用蛋白酶B、C丄和S基因敲除小鼠，对多个半胱氨酸蛋白酶家族成员在癌症发展的多个方面的作用进行了研究，确定了单个蛋白酶的作用，但也揭示了一些蛋白酶功能的重叠。肿瘤蛋白酶谱分析可能将确定（多个）蛋白酶为S 标，而不是试图针对个别蛋白酶来抑制肿瘤的进展。
去美国看病机构爱诺美康介绍到，有关相互作用的体外数据和体内数据的优劣对比：以蛋内水解级联反应为靶点的临床前期或临床模型的大困难之一是缺乏体内蛋白酶与底物相互作用的数据，这些相互作用至今只经过生化方法确定。虽然在体外实验中描述蛋白质相互作用相当重要，但很少能够完全复制出肿瘤微环境的细胞复杂性。
因此，可能因为重要的辅助因子缺乏而导致相互作用的假阴性，或因为内源性抑制剂的缺乏而导致假阳性。此外，在体外的相互作用，可能没有考虑细胞或肿瘤微环境中的蛋白酶和底物的区域分割。因此，在体外观察到有相互作用的两种蛋白质可能在体内甚至从未接触到对方。后，生化实验条件可能会导致比在体内发现的更强或更弱的结合系数，造成高估或低估强度及互动的重要性。
去美国看病机构爱诺美康介绍到，此外，通过体内研究虽然已证明有几个蛋白酶在肿瘤进展中有抑制或提高蛋白水解酶活性的作用，很少有研究期待超越基本的生理效应，以确定蛋白水解级联反应中蛋白酶的行为。蛋白酶对调节血管生成、ECM重构或细胞增殖的作用不应被削弱。然而，阐明促进或抑制这些活动有关的直接相互作用的合作伙伴将为蛋白水解网络提供不可估量的数据。近的一项表明组织蛋白酶L切割和激活乙酰肝素酶的研究可作为一个例子，研究者利用组织蛋白酶L 无效应小鼠体内肝素酶的激活显著降低来提供证据支持生化数据。研究下游蛋白酶在肿瘤中何种蛋白酶抑制或上调时被激活，同样可以提供更多的关于某些生理效应的信息。
由于将体外研究发现转化为体内功能的困难，若干实验室开始挑战研究体内蛋白水解相互作用。大部分实验室使用可以更准确地模拟肿瘤微环境的同位素标记系统和质谱系统揭示蛋白酶底物的相互作用，包括器官和动物整体实验研究D581。去美国看病机构爱诺美康介绍到，值得注意的是，初很多工作都集中在基质金属蛋白酶，因此还需要进一步研究来描述体内其他蛋白酶家族在肿瘤及其转移中的水解活动。当然，上述这些工作无疑将使我们更清楚地了解肿瘤微环境中蛋内水解的相互作用,并提供关于治疗肿瘤时何种相互作用可以被阻断的重要研究结果。
基质金属蛋ft酶（MMPs)是蛋白水解酶家族，其在细胞外发挥作用以改变细胞所处环境。如其名所示，基质金属蛋白酶家族的底物正是构成包括基膜以及间质纤维的细胞外基质(ECM)分子，其他底物还包括生长、死亡、趋化和其他信号通路因子，以及蛋白酶和蛋白酶抑制剂。能够调节如此多种类型的蛋白，也就意味着MMPS对细胞行为起着重要的调节作用。去美国看病机构爱诺美康介绍到，为了正确理解MMPs的生物学功能，针对其体外和体内的研究方法已经得到了相应的发展。只有了解这些分析研究方法的局限性及其原因才能更好地使用它们。在肿瘤以及其他的病理、生理情况下，尽管已经有大童相关研究显示蛋白酶的重要性，但仍然存在许多疑问。
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爱诺美康翻译部 • 译
