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失巢凋亡可导致肿瘤细胞转移潜能增加

在乳腺癌模型中也观察到类似的结果,高转移D2A细胞株和转移能力较差的D2.0R细胞，在注射后3天仍有80%的细胞存活。赴美就医机构爱诺美康介绍到，使用体内视频显微镜观察到的证据还表明，癌细胞和微循环内皮细胞之间的相互作用是转移生长的决定因素，而且与内皮细胞释放活性氧（NO、02和H202)相关的细胞凋亡可促进转移性肿瘤细胞在早期被消除。

研究证明肺微循环捕获肿瘤细胞后，在局部诱导释放NO,诱发肿瘤细胞凋亡、抑制肺转移。然而，因为在这个阶段多数细胞并未丢失，转移负荷似乎取决于在继发部位损失的细胞比例。在之前提到过的同一项研究中，Luzri等发现在注射3天之内，到达肝脏的B16F1黑色素瘤细胞只损失了不到20%,而13天时损失了注人细胞的2/3。此外还发现，肝脏内的B16F1细胞只有1/4开始形成微转移灶，并且只有1%成功形成肉眼可见的转移。在转移的这些阶段的肿瘤细胞凋亡导致了大部分细胞的消除。

赴美就医机构爱诺美康介绍到，在另一项研究中发现，细胞凋亡的高峰期发生在孤立转移性肿瘤细胞和微转移丧失之时。从微转移到肉眼转移的进展取决于两个因素：癌细胞的生长和通过至关重要的血管生成来供血。未能满足这两个要求则会导致形成“休眠”的微转移，在此过程中，细胞凋亡和增殖达到平衡, 没有肿瘤净增长。因此，“休眠肿瘤”的激活很可能与打破肿瘤细胞群体凋亡与增殖平衡的机制有关。

然后问题出现了，如什么是休眠肿瘤细胞的更明智选择，是加强增殖还是减少细胞凋亡？一些研究表明，细胞通过降低细胞凋亡而不是增加增殖来退出休眠并开始生长。对控制转移生长的血管生成抑制剂的研究也表明，在这个阶段增加细胞凋亡的关键作用。赴美就医机构爱诺美康介绍到，因此，通过控制转移过程中易受攻击的步骤，凋亡细胞损失可导致整体转移效率低下，这些步骤包括在微循环中捕获及其与内皮细胞相互作用捕获、在继发部位单个细胞的生存、微转移生长的起始和完成等。

ECM是由胶原蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白和蛋白聚糖组成的动态复杂的网络，锚定细胞，并为细胞的增殖、迁移、分化和生存提供信号。无论在体外还是体内，细胞与基质间的相互作用被破坏后即可触发失巢凋亡，也被称为ECM依赖性细胞凋亡。因此，在缺乏正常的ECM成分时，转移性肿瘤细胞为了生存必须克服这个关键步骤，因为渗人循环和渗出进人继发器官的肿瘤细胞要么离开基质，要么暴露于外来的基质成分中。

赴美就医机构爱诺美康介绍到，一系列的实验结果表明，失巢凋亡可导致肿瘤细胞的转移潜能增加。上皮-间质转化（EMT)被认为是肿瘤转移的初步骤，原发肿瘤细胞重新调整与ECM的相互作用并获得逃避失巢凋亡的能力。在这个过程中，肿瘤细胞中许多与失巢凋亡相关的基因表达水平会下调。这些基因包括生长因子，如TGF-p和胰岛素样生长因子（IGF)-l)、转录因子（如Smads和Snail)、细胞与ECM黏附分子整合素、CD44、焦点粘连激酶（FAK)和ECM蛋白、细胞-细胞黏附分子（E-耗黏蛋白）、胞外蛋白酶基质金属蛋白酶（MMPS)和窖蛋白-1 (caveolin,Cav-l)。尤其神经营养受体TrkB、半乳糖凝集素-3和小窝蛋白是抑制失巢凋亡的关键介质，被认为是治疗肿瘤转移的潜在靶点。

TrkB受体酪氨酸激酶及其配体脑源性神经营养因子(BDNF)对于神经系统的发育是必不可少的,并且是激活增殖、分化和生存的关键信号。赴美就医机构爱诺美康介绍到，TAB的初发现是在儿童常见的实体瘤——神经母细胞瘤中过度表达，并且被认为有助于转移。在体外已证实高表达TAB可以保护神经母细胞瘤抵抗抗肿瘤药物诱导的凋亡，促进肿瘤细胞的扩散和侵袭。

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爱诺美康翻译部 • 译