爱诺美康

消耗MGMT可减少耐药性并提高临床疗效

目前还没有药物，能延长转移性黑色素瘤患者的生存。转移性黑色素瘤的治疗方法包括化疗、生物化疗、非特异性免疫佐剂、特异性肿瘤疫苗、细胞因子、单克隆抗体以及特异性免疫增强剂。单药达卡巴嗪（Dacarbazine,DTIC)化疗，是美国FDA唯一批准用于治疗转移性黑色素瘤的化疗药物。去美国看病机构爱诺美康介绍，免疫学方法已经成为近30年来，唯一被美国FDA新批准用于治疗转移性疾病的制剂，高剂量IL-2,是依据其能对部分转移性黑色素瘤起持久反应。然而，此药物不良反应发生率高，成本也很高。

目前有许多新的治疗方法，还在进行积极的临床试验。DTIC(烷化剂）是美国FDA唯一批准用于治疗转移性黑色素瘤的化疗药物，这可以追溯到25多年前。自20世纪70年代以来，DTIC研究显示其反应率从早期临床试验用旧系统评估的20%,到目前的6.7%(来自近一项大的ni期临床试验之一）；其平均反应持续时间为4〜6个月。然而，DTIC没有与且安慰剂或好的支持治疗进行随机对照比较。DTIC通常是用200mg/m2静脉注射，连续5天，或850~1000mg/m2静脉滴注，2~4周，这两种方案在反应率和持续反应时间上没有明显差异。

去美国看病机构爱诺美康介绍，使用联合化疗和自体骨 髓移植可获得更高反应率，但这些方法毒性更大，并在防止复发或延长生存方面毫无益处。替莫唑胺（Temozolomide，TMZ)是一种细胞毒性烷化剂，在体内转化为与肝脏代谢DTIC相同的活性代谢产物，TMZ穿过血脑屏障，不需要代谢活化，在生理pH值时它会自发地化学降解，产生mtic。

有一个大型随机试验，给予首次发生转移的黑色素瘤患者口服TMZ每天200mg/m2，连服5天，每28天一次，与静脉用DTIC治疗的疗效进行比较。口服TMZ的中位生存期为7.7个月，而静脉用DTIC的中位生存期为6.4个月山11=1.18。6个月整体存活率为61%,而用DTIC则是51%(P=0.063,HR=1.36)。尽管治疗组之间的总存活率差异没有达到统计学意义（P=0.20),但是HR(0.92〜1.52)的95%置信区间表明,TMZ的疗效至少相当于DTIC的疗效。

近公布的859例患者的m期临床试验，采用延长疗程TMZ(1~7天，每天150mg/m2每天口服，每疗程14天），其可能延长DNA修复酶Q6-甲基-DNA甲基转移酶（MGMT)的消耗，提高临床疗效。TMZ组与DTIC组比较，总生存率(HR=0.99,中位数为9.13个月与9.36个月）、无进展生存（HR=0.92，中位数2.30个月与2.17个月）和总体反应率（完全缓解/部分缓解为TMZ 14%和DTIC 10%)均无显著差异。

在一项ID期临床试验中，福莫司汀（Fotemusdne)用于未经治疗的第三阶段试验的转移性黑色素瘤患者，与DTIC比较表现出更好的反应率（15.2%对比6.8%),但总生存率的改善无明显统计学意义。包括达特茅斯（Dartmouth)方案（DTIC/顺钼/卡氮芥/他莫昔芬）或CVD方案（顺钼/长春碱/DTIC)等联合化疗方案，可以明显改善反应率，但无法转化为生存率获益。去美国看病机构爱诺美康介绍，此外，DTIC再联合他莫昔芬和（或）IFN-a也没有明显好处。

黑色素瘤对化疗的耐药机制，MTIC、DTIC和TMZ的活性代谢产物，可在鸟嘌呤的N7(70%的碱基改变）和06(6%)位点以及腺嘌呤N3位点(9%)使DNA甲基化。06-甲基化鸟嘌呤（06-MEG)的碱基改变，对DTIC或TMZ的细胞毒作用很重要，它可被DNA修复蛋白MGMT修复。去美国看病机构爱诺美康介绍，通过联合使用两种烷化剂或延长TMZ给药时间来消耗MGMT,可减少耐药性，提高临床疗效。MGMT的表达缺失可通过MGMT启动子甲基化测量，被证明可提高胶质母细胞瘤患者用TMZ治疗后的反应率，和无进展生存率，提高胶质瘤患者的反应率。对于黑色素瘤，尚无研究显示其与DTIC或TMZ治疗反应率的改善有关。

去美国看病机构爱诺美康介绍，目前我们已经转诊了超过200种类型的癌症患者，约70%治疗方案被改变，很多患者获得了缓解，因此建议有条件的重大疾病的患者可以考虑出国，多一份选择多一份希望。

爱诺美康翻译部 • 译