赴美就医：CAR-T细胞免疫治疗的现状与未来
发布日期：2016-09-15一、细胞免疫治疗
细胞免疫治疗的初衷是采用患者自己的免疫细胞杀死该患者体内的肿瘤细胞，这是个非常诱人的想法。随后科学家们将这一设想得以实现，并成功治疗了终末期血液系统恶性肿瘤患者。近几个月在这一设想实现的过程中，一种被称作CAR-T的免疫治疗方法发生了几件令人震惊的事件。
初由该领域的知名Juno Therapeutics公司宣布称，在临床试验过程中，曾经有4名患者因该治疗方法导致死亡。就在本周，一家一直以来致力于CAR-T的免疫治疗商业化的制药公司—诺华制药公司，宣布裁员120人，该团队一直在研发细胞及基因治疗。虽然诺华公司宣称，它们的团队仍然致力于CAR-T的免疫治疗的研发。然而，业内人士认为，诺华的此种举措实属为缓慢的撤退。
与此同时，公司竞争将会给CAR-T市场带来极为严峻的挑战，他们试图提高肿瘤患者个体化治疗的比例，并扩大CAR-T的适用瘤种。他们还将CAR-T的应用扩大到实体瘤的研究中，而不仅仅是血液系统的恶性肿瘤。这样可以扩大CAR-T的市场范围。然而在实验性治疗过程中发现这样可能导致患者昏迷，甚至是脑疝。
本周来自BTIG的分析指出，由于CAR-T治疗在血液系统恶性肿瘤中的研究较为广泛，他对Juno和Kite两家公司的潜在市场前景表示怀疑。
二、CAR-T实验性肿瘤治疗的意义重大-尽管费用昂贵
CAR-T在该领域的治疗价值是值得肯定的。本周美国安进公司从德国勃林格殷格翰集团手中购买了T细胞治疗的开发及商业权利。
作为癌症免疫治疗基金创始人Brad Loncar称“1年前，CAR-T免疫治疗研发非常火爆。然而，时至今日该治疗手段刚刚被从悬崖边拉回来，我认为目前CAR-T免疫治疗才真正走上了正轨。”
三、批量生产的个体化治疗药物
CAR-T细胞免疫治疗的生产过程较为复杂。它包括了采集患者自身的免疫细胞、通过重新设计细胞生物学行为使该类细胞识别并杀死肿瘤细胞，后将重新设计的T细胞回输到患者体内。
来自美国国立癌症研究院正在参与Kite公司关于CAR-T治疗研究的外科医师Stephanie Goff博士称：“尽管每位患者经历的过程极其相似，然而CAR-T细胞免疫治疗仍然是高度个体化的一种治疗手段。”
扩大CAR-T治疗的适应症仍然是一个棘手的问题。来自美国宾州大学的曾经参与Juno公司免疫治疗研发的基因治疗教授Bruce Levine称：“目前需要提高生物制药的生产能力，其中包括可以抽出5000公升生物反应器。”
但是CAR-T治疗具有如此高度的个体化特性，如果生产5000公升生物反应器，那么需要足够的团队来操控大量复杂的机器。Levine 称：“我认为还需要数年时间才能做到完全自动化生产。”
四、暗淡中的曙光，癌症患者后的机会—在古巴
一家研发中心位于纽约而生产设施位于法国的生物技术公司（Cellectis）正在研发一种称作“同种异体”的CAR-T产品。该产品的理论为采用体内普遍存在的T细胞来治疗任何个体。该技术的主要目标是可以避免采集患者自身的细胞及重新后回输体内的过程。如果这一设想得以实现，可以大大节约时间和费用。
Cellectis公司副董事长Julianne Smith说：“通过同种异体细胞治疗方法，我们可以短时间内在生产工厂准备所需要的细胞，并给患者进行治疗。我们确定这种方法具有较大的优势，并有助于个体化细胞免疫治疗的实现。” Cellectis公司生产的同种异体生物制剂近成功救治了两名无法治愈的白血病患儿，并免费为他们治疗。
然而一些专家确认为这种治疗方法并不能在更多的患者治疗中获得成功。Levine认为：构建可以在任何人体内发挥作用的T淋巴细胞，从某种意义上说，就像给任何患者体内安装同一个具有功能的肾脏，并且没有排斥反应。但是我们的机体并不容易被欺骗。虽然同种异体细胞治疗具有一定的理论依据，但是不得不考虑人类经过数亿年的进化后，我们的免疫系统可以准确的分辨出自体和异体。有学者认为通过细胞存储将会给任何患者带来生存的希望。假如这种想法可能实现，但是实现的路途非常遥远。
五、细胞工厂的建设
Juno公司首席财务总监Steve Harr称：“Juno治疗已经在西雅图厂址开展了大规模的生产，并可以供应整个美国的需要。与此同时，其他公司正在进行研发更加传统的个体化CAR-T治疗。Juno公司甚至可以提供国际性服务—该公司主要面对经过筛选的血液肿瘤患者，这是一个相对小的市场。该公司在开展研发及生产过程中投入了大量的资金。在现有的生产规模下，该公司可以为成千上万的患者提供生物产品，但并不能满足更多人的需求。”
Juno公司的CAR-T产生设备具有标准的设计理念，并可以根据具体需要适当的扩充。该公司的目标是可以通过建立单独的设备来为成千上万患者产生个体化的细胞治疗产品。在这项工作中，我们按照一定的标准进行，目前并不适用于黄金时间的治疗。2015年6月，Kite制药公司在洛杉矶附近建立了CAR-T工厂，但并没有开始大规模生产。”
Kite制药首席医师David Chang博士称：“我们可以生产细胞么？我们在以往的临床试验中证实了该观点。那么，我们可以扩大生产规模为更多的患者提供治疗么？我们可以与其他公司做的同样好，甚至做的更好。本公司正在研发该产品，并将其市场化。”
六、实体瘤的异质性
科学家们在未来CAR-T治疗的研发中将会面临如何解决就像卵巢癌、大肠癌这些实体肿瘤的治疗难题。这将是极具有挑战性的工作。
斯隆商学院细胞治疗主任Renier Brentjens博士称：“我们将需要法拉利汽车的发动机系统进入实体瘤内部。CAR-T细胞治疗通过分子学技术将T细胞设计成为仅仅可以识别肿瘤细胞，但无法发现体内其他的正常细胞。研究者发现了针对淋巴瘤及白血病的关键的分子、抗原。然而，国家癌症研究院曾经给予带有HER2突变的结肠癌患者进行CAR-T治疗后，导致该患者很快死亡。”
Goff就这件恶性事件解释说：“HER2蛋白在人体内并不是仅仅表达于肿瘤细胞，同样表达于心脏的正常细胞。因此，将该蛋白安装于CAR-T细胞后，它不仅可以攻击肿瘤细胞，同样对正常的心脏周围的组织也有损伤作用。它仅仅是一例提出警示的个案报道。在血液学肿瘤中，一些CAR-T治疗的特异性抗原同样对正常细胞有攻击作用。它们攻击的免疫系统的构成者-B淋巴细胞，假如患者得到了恰当的免疫支持治疗，那么这部分患者可以在缺失B淋巴细胞的状态下存活。这种支持治疗就是，当患者接受CAR-T细胞治疗时，给他们输注B淋巴细胞的主要产物-免疫球蛋白。CAR-T在治疗淋巴瘤及白血病中，并不是我们发现了新的治疗途径，而是我们发现了特异性靶点。但是这个靶点并不是非常特异，它们同样存在于重要脏器组织，比如它们会损伤胰腺、心脏及肺脏等脏器。”
七、科学家们从老年痴呆中受到启发
另一种有前景的细胞免疫治疗为T细胞受体治疗（TCR），Kite，Cellectis及其他研发免疫治疗的公司都开展了该项研究。它们的目标是寻找更加有效的实体瘤治疗途径。TCR治疗的理论依据为T细胞可以穿透肿瘤细胞。它通过免疫细胞占据肿瘤细胞的空间。
Loncar称：“但是细胞治疗需要获得临床研究及市场化两方面的成功。我们需要谨记，诺华公司及Juno，Kite公司已经完成了1.1版的临床实践指南，随着时间的延长，更多新的版本即将问世。因此，细胞免疫治疗的前景可观。”
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