去美国看病 免疫检查点抑制剂的前世今生
发布日期：2016-09-22早在19世纪90年代，美国的外科医生William Coley便采用Coley毒素治疗肿瘤，开启了肿瘤免疫治疗的先河。
1.CTLA-4
1987年，科学家们发现：CD4+或CD8+的 T细胞表面存在的一种免疫球蛋白，被称之为「细胞毒性淋巴细胞抗原4」亦称为「CTLA-4」，但当时对这一球蛋白的功能并不了解。
Walunas等发现采用针对性的抗体治疗抑制CTLA-4可促进 T细胞的增殖和活化。在基因敲除小鼠模型上，CTLA-4 缺失可导致大量的淋巴细胞增殖、器官损伤甚至死亡。Allison则发现激活CTLA-4可阻断 T细胞增殖并减少白细胞介素-2（IL-2）的产生。正是这些早期的研究结果，促使科学家们进一步地尝试应用针对性的抗体在体内调节 CTLA-4 的活性。
(1)阻断CTLA-4可抑制肿瘤表达
科学家们设想通过调节CTLA-4可能在肿瘤模型中产生有用的结果。许多恶性肿瘤中如黑色素瘤，均含有 T细胞，但这些 T细胞并未真正地激活，因而对表达肿瘤相关抗原（TAA）的靶细胞无法发挥作用。通常认为，由于CTLA-4的阻断，肿瘤相关抗原无法启动足够的活化信号来激活B7/CD28和MHC/TCR共刺激通路。
CTLA-4的阻断在多个瘤种中进行了验证，包括前列腺癌、乳腺癌以及淋巴瘤。科学家们发现，将CTLA-4抗体与疫苗或某些免疫刺激因子相结合可能产生更佳的疗效。例如，在前列腺癌小鼠模型中，将CTLA-4抗体与一种照射后的肿瘤疫苗联合可降低肿瘤的发生率。而在黑色素瘤中，联合的方式同样适用。
一项研究中，小鼠接受一种免疫原性较差的黑色素瘤细胞系的接种，再采用CTLA-4抗体与GM-CSF疫苗进行治疗，治愈率达到了80%。其他的临床前研究亦显示，CTLA-4抑制剂联合针对gp100或酪氨酸酶-2的DNA 疫苗，可产生协同作用从而促进肿瘤消退。随着CTLA-4免疫调节的基本原理被阐明以及临床前研究中小鼠模型的成功，CTLA-4抗体的诞生顺理成章。
(2)CTLA-4抗体诞生
理论的基础为Ipilimumab的研发铺平了道路，于是Ipilimumab在James P.Allison博士的实验室诞生了。Allison博士是早确定并阐明CTLA-4的免疫功能的科学家之一。1996年，Allison在小鼠中证实抗CTLA-4的单抗可促使免疫系统杀伤肿瘤。1999年，生物技术公司Medarex 获得了此抗体的专利。Allison博士也离开贝克莱来到Memorial SloanKettering癌症中心，担任ludwig免疫治疗中心的主任，与黑色素瘤临床专家Jedd D. Wolchok 医生一起，共同开发 Mederax 研发的抗CTLA-4抗体治疗黑色素瘤。
2001年，I/II期临床研究在前列腺癌和黑色素瘤中率先开展，结果证实Ipilimumab是安全的，对晚期黑色素瘤具有潜在的疗效。2004年，Medarex开始了III期临床研究的招募。2009年，Medarex被药企百时美施贵宝纳入旗下，继续推进Ipilimumab在黑色素瘤及其他肿瘤中的应用。
III期研究(MDX010-20)探索了Ipilimumab 联合来源于黑色素瘤相关糖蛋白（gp100）的HLA-A*0201限制性多肽疫苗的疗效和安全性。试验入组了676例既往治疗失败的IIIc期或IV期HLA-A*0201阳性黑色素瘤患者，按3:1:1的比例随机入ipilimumab+gp100组，ipilimumab+安慰剂组、gp100+安慰剂组。
随访20个月后，联合组的中位生存期为10个月，ipilimumab组为10.1个月，而gp100组为6.4个月。风险比分析提示ipilimumab联合组和单药组的生存获益均显著优于gp100 组，并具有统计学差异。
这是黑色素瘤治疗史上首次有药物获得显著的生存期延长，因此在美国 FDA 2011年批准其上市用于晚期黑色素瘤患者的治疗。
2.PD-1
1992年，日本学者Ishida从凋亡的小鼠 T细胞杂交瘤2B4.11中发现了PD-1。因其可令 T细胞失活，Ishida将其命名为「程序性死亡受体1」，亦称为「PD-1」。然而，后续研究中并未能确证PD-1与细胞程序性死亡的直接关系。PD-1沉寂多年，直到在PD-1缺失小鼠中观察到自身免疫病的发生，才开始逐步阐明PD-1的功能。
2000年，G.Freeman证实一种新型的B7分子与PD-1结合，进而抑制 T细胞的增殖和细胞因子的产生。这一分子被命名为「PD-L1」，即「PD-1 配体 1」。而在此之前（1999年），中国学者陈列平已经报道了B7-H1可协同激活 T细胞，而B7-H1和PD-L1结构完全一致，只是命名不同。随着PD-1的名声越来越大，PD-L1 这一命名也更多地被人们接纳。
(1)PD-1的作用
与CTLA-4不同的是，PD-1 主要限制慢性炎症、感染或癌症中的 T细胞活性，从而限制自身免疫，而CTLA-4则调节初始和记忆性 T 细胞的早期活化程度。在CTLA-4缺陷小鼠中，表现出显著的淋巴增生和自身免疫紊乱，而PD-1缺陷则导致更多的自体攻击性症状（狼疮样病变、扩张性心肌病、I型糖尿病、双侧肾积水）。
免疫抑制信号的选择性增高是由肿瘤直接介导，同时PD-1在 T细胞反应的效应期扮演着重要的调节作用，预示着PD-1抑制与CTLA-4抑制相比副反应更少，抗肿瘤效应更强。
(2)PD-1抗体的应用
2003年，陈列平教授率先将B7-H1抗体引入肿瘤的治疗，并报道称阻断B7-H1治愈了60%的荷瘤小鼠。PD-1抗体（nivolumab/ BMS-936558）的首个临床研究始于2006年。至2012年，PD-1抗体的临床研究初显成效，2013年，PD-1抗体俨然成为美国肿瘤年会（ASCO）上耀眼的明星。
2016年ASCO上，公布了另一 PD-1抗体 Pembrolizumab 研究的长期生存结果，该研究共纳入了655例进展期黑色素瘤患者，其中75%接受过既往治疗。研究结果显示，进展期黑色素瘤患者可获得长期生存获益，3年总生存（OS）率达到约40%；完全缓解（CR）率达15%，中位OS时间24.4个月。既往未接受过治疗的患者3 OS率略高于接受过治疗者，分别为45%和 41%。Pembrolizumab的中位治疗时间为11.3个月。9%的患者在治疗达到CR后停药，97%的患者疗效持续。
在不良反应方面，pembrolizumab 的耐受性良好，常见的不良反应为乏力（40%）、瘙痒（28%）和皮疹（23%），仅有8%的患者因不良反应停药。Pembrolizumab的3年生存率达40%，中位OS23.8个月。
多项研究证实PD-1抗体在进展期黑色素瘤患者存在持久的临床疗效。2014年，FDA批准PD-1抗体用于治疗晚期黑色素瘤。免疫检查点抑制剂改写了肿瘤治疗的历史，将晚期肿瘤的药物治疗向前推进了一大步。但这些药物当前并不能根治恶性肿瘤，急迫的患者和家属们，既然要相信现代医学的力量，也不能被网络误导。
正如免疫检查点抑制剂走到今天历经了数十年，肿瘤的治愈还有更加漫长的路要走，我们庆幸自己身处于科技迅猛发展的时代，理性地看待药物与疾病的关系，充分应用我们手中的武器，正是这个时代赋予我们的使命。
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