海外医疗 炎症可影响转移控制基因的表达
发布日期：2017-06-28在肿瘤中发现的相同序列事件，同样出现在伤口愈合和慢性炎症性疾病中。专注重大疾病的海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，然而，近才刚刚阐明什么分子改变，可促使肿瘤细胞具有像不愈合的伤口一样的特性，即侵袭过程的肿瘤细胞使新生血管持续对血浆高渗透状态。这种现象不会发生在一个正常的伤口愈合过程中。
胚胎发育和组织内环境稳定的关键细胞因子TGF-pm7，可以强有力地抑制上皮细胞增殖，还可阻止肿瘤生长。在肿瘤进展中缺氧及炎症条件下骨髓细胞，间质细胞和肿瘤细胞均可产生TGF-I3，它是肿瘤微环境中的主要细胞因子之一。有趣的是，已经发现在乳腺肿瘤中TGF-p 促使肿瘤细胞，为转移到肺部做好准备。
海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，这个过程的核心是准备进人循环的肿瘤细胞TGF-p，依赖性诱导产生类血管生成素4(ANGPTL4)，从而提高随后其在肺部滞留的可能肿瘤细胞来源的ANGPTL4，通过扰乱血管内皮细胞间连接，增加肺毛细血管的通透性并利于肿瘤细胞穿过内皮。虽然这项研究描述了TGF-p积极主动破坏血管系统的分子基础，但其促转移活性可能还取决于其他进程。
炎性细胞因子、趋化因子和炎症微环境对调控肿瘤细胞转移行为，所需基因的表达谱也发挥作用，包括整合素、VCAM和MMP等血管重塑调节因子。转移中的一个关键转录因子是螺旋-环-螺旋蛋白Twist，它在早期胚胎发育期调控细胞运动和组织重组U22。抑制转移性4T1乳腺癌细胞中有Twist表达，能够特异性地抑制肿瘤从乳腺转移到肺t22。海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，更重要的是这些细胞形成原发性乳腺肿瘤的能力不受影响。Twist表达的缺失可阻碍转移性细胞进人循环。和肿瘤发生的其他几个调控因子一样，Twist很可能在转移进展过程中发挥与正常发育时类似的生物活性。
在果蝇中，中胚层的诱导需要Twist基因。在脊椎动物中，Twis主要在神经嵴细胞中表达。其消融后可导致小鼠颅神经管闭合的失败，表明其在迁移及神经嵴和头间质细胞分化时具有重要作用。中胚层的形成和神经嵴的发育取决于一个关键的细胞活动，称为上皮间质转化（EMT)。其中涉及紧密连接的上皮细胞到高度移动的间质，或神经嵴细胞的转换U27。
海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，事实上，Twist的异位表达导致E-钙黏蛋白介导的细胞间黏附的丧失，间质标记活化和恶性细胞活性增强。这些结果表明，TwiSt可以通过促进EMT的进程而促进肿瘤细胞侵袭和转移。在某些情况下，NF-kB活化可以诱导Twist表达，因此在炎症反应中上调Twist的表达。这提供了一个肿瘤相关性炎症可能通过诱导Twis依赖性EMT而刺激肿瘤转移进展的机制。
海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，我们已经确定了另一种机制，而且通过这种机制肿瘤相关的炎症可以影响关键的转移控制基因的表达。通过研究转移性前列腺癌的TRAMP模型，我们发现出现和游离肿瘤细胞的转移行为都依赖IKKa的活化和核积累。分析约40个受转移进展中IKKa失活影响的促进或抑制转移基因,表明IKKa通过抑制maspin基因的转录而发挥其促转移功能。
maspin是一个在乳腺癌和前列腺癌中，有抗转移活性的丝氨酸蛋白酶抑制剂家族成员。maspin表达的抑制需要催化活性IKKcx核易位，两个过程只发生在包含炎性浸润及表达RANKL和LTa细胞的晚期前列腺肿瘤中。缺乏炎症浸润的早期肿瘤不表达有活性的IKKa，但表达高水平的maspin,因此缺乏转移活性。在体外，RANKL 可导致IKKot依赖性的maspin表达抑制。
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爱诺美康翻译部 • 译
