确定肿瘤侵袭相关的MMP非常困难
发布日期：2017-06-29在一项研究中，研究人员在肿瘤血管生成之前，肿瘤血管生成开始但恶性转化前肿瘤侵袭出现后的不同时间点，用MMP抑制剂治疗Rip-Tag小鼠。他们发现，MMP抑制剂对早期阶段肿瘤有效，但对浸润性癌则没有效果。遗憾的是，临床试验中大多数患者都处于浸润性癌阶段。
安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍，MMP抑制剂的另一个主要问题是其广谱性，这意味着即使它们抑制的不是所有的MMP酶，也应当是其中的大部分，也牵涉ADAM和ADAM-TS蛋H酶。虽然骨骼肌副作用的原因尚不清楚，但它抑制某些MMP/ADAM/ADAM-TS应该是关节问题的直接原因。如果能设计出避免抑制这些特定酶的抑制剂是非常有益的。更值得注意的是，现在我们已经了解的MMP生物学及某些MMP具有抗肿瘤作用，抑制这些酶可能促进肿瘤的发展，这绝对不是我们所期望的结果。
总之，以上这些因素都促使我们重新思考如何得到一种可在某个时间，专门抑制某种酶的真正特异性MMP抑制剂。实现这种特异性的好方法之一是使用抗体而不是小分子物质，现在有几家公司正在尝试这种做法。安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍，然而，是否能成功转化为癌症患者的临床治疗方法仍有待观察。
虽然对MMP与肿瘤侵袭和转移关系的研究已近30年，并已确定其为药物靶点，但我们对这些酶的了解仍然很有限。体内底物识别对确定MMP与健康和疾病的关系是非常重要的。识别底物有效的办法是，评估哪些蛋白质在酶激活的生理背景下被剪切。这并不是一个简单的任务，因为要求在相同背景下比较酶发挥活性情况，与酶被抑制或移除后所有蛋质的差异。已发展多种凝胶和质谱方法，开始尝试此类比较，但都存在缺陷。比如敏感性以及是否确保可以检测到所有类型的蛋白质。
目前主要研究工作是确认在不同疾病状态下体内的“蛋白质组”。了解酶对应的底物，应有助于大大提高我们挑选正确的治疗性抑制靶点的能力。目前有关MMP在肿瘤转移中到底扮演什么样的角色尚有许多不同观点。作为一个复杂的多功能酶，MMP-9就是一个典型的例子。安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍，David Lyden实验室的新数据显示，MMP-9通过作用于基质分子纤连蛋白促进转移前壁龛的形成。其他研究人员也认为MMP-9是转移进展的关键分子，尽管相关机制尚不清楚。MMP-9活性似乎还对肿瘤转移细胞在继发部位的初始存活也有重要作用，该点至少在某些类型的肿瘤中已经得到证实。
同样，这种效应的机制尚不明确。后，MMP-9可以促进转移瘤在继发部位的生长。这似乎与MMP-9从基质释放血管生成因子VEGF的作用有关。MMP-9在怎样的条件下会对肿瘤转移产生上述不同影响，为什么在不同类型的肿瘤中只表现出部分上述功能，以及上述步骤中哪一步可能是有效的治疗靶点，这些问题仍然没有得到明确的解答。
安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍，如前所述，确定肿瘤侵袭相关的MMP非常困难。虽然有可靠证据表明，MMP-14是肿瘤侵袭的限速酶，但也有迹象表明，在没有任何蛋水解酶活性的情况下肿瘤细胞也可继续移动。Peter Friedl的实验室数据显示，在多种蛋白酶抑制剂混合存在的情况下，肿瘤细胞仍可以穿过基质蛋白。研究者认为，肿瘤细胞获得了“阿米巴样运动”功能，类似于白细胞在无蛋白水解情况下的移动方式。这是否就是一个经常性事件仍不清楚，尚存在许多争议。
总之，MMP已被认为是典型的肿瘤侵袭调控因子，越来越多的证据表明，它们可通过许多方式参与到肿瘤生物学中。安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍，此外，许多MMP可能本身并不是肿瘤侵袭的关键因子，但可以通过控制转移的其他方面间接调控肿瘤侵袭。了解不同MMP的功能及其发挥作用所需的条件，仍然是大有潜力的研究领域。
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爱诺美康翻译部 • 译
