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海外医疗 蛋白酶D在肿瘤转移中的重要性

组织蛋白酶D在体内肿瘤进展和转移中的重要性也被证明，高转移性乳腺癌细胞株表现出组织蛋白酶D表达的增加。组织蛋白酶D敲除策略可抑制乳腺癌移植瘤的生长，及降低其转移到肺的可能性。海外医疗机构爱诺美康介绍到，但是，这些影响的确切机制仍然没有得到解决。

组织蛋白酶B是组织蛋白酶D的直接作用靶标之一，通常可在溶酶体内被发现，是一种半胱氨酸蛋白酶。在转录水平上，组织蛋白酶B的表达可被SPL、 SP3、Etsl转录因子所调控。其中，Etsl与肿瘤特别相关，在不同类型的肿瘤Etsl的表达往往与预后差相关。Etsl也可以上调其他蛋白酶，组织蛋白酶B调节的其他非蛋白机制包括mRNA的稳定，选择性启动子以及选择性剪接。

海外医疗机构爱诺美康介绍到，除了组织蛋白酶D，其他可激活组织蛋ft酶B的蛋白酶包括组织蛋白酶G、弹性蛋白酶、组织型纤溶酶原激活剂(tPA)，和尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA)，以上都提供了针对蛋白水解级联反应的组织蛋白酶B的切人点。其中，有力的组织蛋白酶B抑制剂是胱抑素C，可被弹性蛋白酶灭活，为弹性蛋白酶提供了另一种提高组织蛋白酶B活性的途径。此外，组织蛋白酶B水解的目标广泛而多样，包括其他蛋白酶前体、蛋白水解酶抑制剂和ECM组成成分等。

由于调节组织蛋白酶B及广泛的下游蛋白水解目标的蛋白酶的多样性，使其在蛋白水解级联反应中成为一个中心节点。但是，得出以上结论必须考虑它也是研究多的蛋白酶之一，很可能其他蛋白酶具有与其相同和广泛的调控因子和作用物，但它们的活性范围尚未被完全发现。已在ECM的降解和血管生成的过程中发现组织蛋白酶的一些重要作用，但组织蛋白酶是直接或间接通过其他蛋白酶发挥以上作用尚未定论，很可能两者均有贡献，或还依靠所在的组织环境。

海外医疗机构爱诺美康介绍到，组织蛋白酶B的胞外活动，其蛋白水解相互作用可能发生在细胞内或细胞外，包括其激活MMPs和uPA,以及灭活组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP)的能力。利用只在细胞内环境发挥作用的细胞渗透性抑制剂，观察到肿瘤侵袭中组织蛋白酶B的细胞内活性，在该情况下黑色素瘤和前列腺癌细胞的侵袭性减弱，提示胞内组织蛋白酶B在IV型胶原的降解及内吞过程中发挥重要作用。包括乳腺癌、结肠癌、前列腺癌等多种不同类型肿瘤细胞内，已发现胶原蛋白片段。此外，在不同的肿瘤微环境中的基质成纤维细胞，和巨噬细胞也被证明可内吞并降解胶原蛋白，提示间质细胞对水解降解ECM具有突出贡献。

细胞内组织蛋白酶B可降解ECM的组成部分，该结果提示有可能设计将细胞内及细胞外蛋白酶作为靶点的治疗方法。海外医疗机构爱诺美康介绍到，与组织蛋白酶D类似，一些临床相关性研究也提示组织蛋白酶B，在不同类型肿瘤中具有不同的表达模式，在肿瘤进展中发挥作用。已报道在乳腺癌和结肠癌的肿瘤细胞、巨噬细胞和成纤维细胞中，可检测到组织蛋白酶B的表达，即在肿瘤组织的癌细胞和基质细胞中，均有组织蛋白酶B 的表达，并涉及肿瘤进展和转移过程中不同基质成分。而在其他肿瘤中组织蛋白酶B仅仅表达于巨噬细胞或癌细胞。多个高转移潜能的细胞系和肿瘤也存在组织蛋白酶B的表达水平升高，使组织蛋白酶B成为抗癌治疗中的重要靶蛋白酶。

胱抑素C及E/M是两个强效的内源性组织蛋白酶B抑制剂，后者在肿瘤进展中常表现为下调趋势。令人惊讶的是，胱抑素C敲除小鼠注射黑色素瘤细胞形成的肺转移瘤，显著比野生型小鼠的肿瘤小。在其他小鼠模型中，胱抑素C的过度表达可抑制肺转移。提示其在癌症发展中的作用，可能不只是通过对组织蛋白酶B的影响，可能还依赖于其他微环境因素。

海外医疗机构爱诺美康介绍到，组织蛋白酶D的另一个直接激活目标是，与组织蛋白酶B有许多相似之处的组织蛋白酶L。组织蛋白酶L基因座有不同的启动子和剪接位点，可能由于其转录子较短，在恶性肿瘤细胞中常明显上调。组织蛋白酶L和组织蛋白酶B的区别之一，是组织蛋白酶L在没有被充分激活的状态下，仍有剪切纤连蛋白和层粘连蛋白的能力。

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爱诺美康翻译部 • 译