去美国看病 第一代MMP抑制剂存在溶解性问题
发布日期：2017-06-30新一代MMPs的荧光底物，可用于体外实时活体成像。这些“分子信标”（molecularbeacons)中含有的肽段相当于MMP的剪切位点，由于其类似于淬灭剂的分子结构，可结合荧光基团使其光学沉默。肽的蛋白水解剪切后可使其从荧光基团上释放，从而检测到荧光信号。去美国看病服务机构爱诺美康介绍，使用长波长的近红外荧光团，在有合适仪器的条件下可进行组织内检测。
抑制MMP作为一种治疗方法，发现MMP可以增强肿瘤的侵袭和转移潜能，抑制MMP 似乎是治疗肿瘤的目标。初，内源性MMP抑制剂TIMP被提议作为一种治疗选择。然而，这些多肽生产和给药的可靠性在商业上不可行。由于MMP是作为胶原蛋白降解酶被纯化出来，因此根据胶原蛋白的裂解位点设计小分子物质，可能是生产专门针对MMP抑制剂的合理方法。金属螯合基团（如羟肟酸），实际上提供了抑制酶活性的手段。当初研发这些小分子肽的类似物抑制剂时，MMP的数量还很少，因此测试抑制剂是否能够抑制酶的活性还是相对简单的任务。
去美国看病服务机构爱诺美康介绍，第一代MMP抑制剂尚存在溶解性问题。但是，不同类型癌症的临床前期动物模型中，还是有令人印象深刻的结果报道。第一代MMP抑制剂即巴马司他（Batimastat)或BB-94，可将难溶性药物直接注人腹腔，被试用于伴有大量腹水需要定期抽排的转移性卵巢癌患者。虽然这项试验的初步结果似乎比较乐观，但给药方法被认为是不合理的，由此开发出第二代水溶性MMP抑制剂。
第二代和第三代MMP抑制剂不再根据肽类似物的原理，而是根据酶的三维结构的研究资料，设计出与MMP催化“口袋”相匹配的药物，这被认为是更特异的靶向定位方法。然而，MMP家族的催化部位结构非常相似，采用这种方法设计的药物可能对某些家庭成员有较高的选择性。但如果浓度足够高，仍然会广泛抑制该家族成员。这些药物进行临床试验后，阻断MMP 的效果并不完全乐观，患者表现出很大的不良反应。
去美国看病服务机构爱诺美康介绍，多个MMP抑制剂类药物常见的不良反应是肌肉骨骼综合征，患者的肌肉和关节疼痛非常严重，只有让患者停用药物或减少MMP抑制剂的剂量才能缓解疼痛。尽管有多个生物技术和制药公司的大规模投资，以及大量癌症患者的参与，仍然没有mmp抑制剂成功通过m期临床试验，与已批准的药物比较并没有达到更好的疗效或生活质量。
可想而知，这些失败的研究成果导致MMP抑制剂在癌症和其他疾病中作为一种治疗方法的研究热情显著下降。当今的挑战是要了解这些药物失败的原因，以及探讨对MMP的抑制是否有更好的方法。
已经有许多针对MMP抑制剂失败原因的分析，其中有些问题尤为重要。去美国看病服务机构爱诺美康介绍，在Doug Hanahan实验室的一项重要研究中，利用Rip-Tag肿瘤进展模型来描述抑制MMP可能有效的时间范围。在该模型中，大鼠胰岛素启动子用来驱动胰腺胰岛细胞SV40表达T抗原癌基因，导致过度增生性肿瘤，继而按照一个明确的时间框架，逐渐发展成血管生成化肿瘤，乃至浸润性癌。
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爱诺美康翻译部 • 译
