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出国治疗 NE抑制剂可减少肺转移的发生

NE通过核结合因子、增强子结合的淋巴因子、GFI -1和 C/EBP发挥转录调控作用。出国治疗服务机构爱诺美康介绍，弹性蛋白酶合成时是无作用的蛋白前体，可以被组织蛋白酶C或纤维蛋白溶酶激活，是中性粒细胞颗粒（与组织蛋白酶G、胶原酶，明胶酶和某些MMPS—起）的重要组成部分，可以激活许多其他蛋白质X，包括组织蛋白酶B、uPA75和几个基质金属蛋白酶。由于NE的许多目标是细胞外蛋白质或ECM成分，弹性蛋白酶的作用物（和抑制剂）将在分泌蛋白酶部分讨论。

出国治疗服务机构爱诺美康介绍，许多证据显示NE参与肿瘤的发展过程。NE的抑制剂(某些更具有特异性）可阻止或减少肺转移的发生，并抑制肿瘤细胞在体外黏附内皮细胞的能力。弹性蛋白酶活性在乳腺癌患者中可检测到，并且NE水平的升高与肿瘤患者无病生存期显著减少相关。同样，NE表达增加的非小细胞肺癌患者总生存率下降。有趣的是，在肿瘤中NE的表达不一定限于浸润的中性粒细胞，乳腺癌和肺癌细胞株也被发现可表达NE。

弗林蛋白酶和其他前蛋白转换酶：弗林蛋白酶（furin)是一种丝氨酸蛋白酶，属于前蛋白转化酶家族（PC)。后者是指一组钙依赖性的内切蛋白酶，也被称为激素原转化酶家族。目前为止，除了弗林蛋白酶以外，还有8个已知的人类PC；其中4个(包括弗林蛋白酶)包含一个跨膜结构域，使得其活动范围限于高尔基复合体网络（TGN)和细胞表面。

出国治疗服务机构爱诺美康介绍，PC1和PC2在分泌颗粒中被发现，可处理分泌调节途径中裂解的蛋白质。与其他蛋白酶一样，PC合成后在接受自我剪切和激活前是没有活性的酶原。其中弗林蛋白酶可在进人高尔基复合体网络之前，在内质网中发生自剪切。有趣的是，由PC分解的前体肽也具有PC内源性抑制剂功能，前体肽的多分裂导致其与蛋白酶完全解离及弗林蛋白酶被激活。PC的自激活能力使得其独立于组织蛋白酶D、半肮氨酸蛋白酶和弹性蛋白酶之外，成为蛋白水解级联反应新的切入点。

虽然弗林蛋白酶和PC有许多蛋白水解底物，包括MMP-11和MT1-MMP(也称为MMP-14)，它们由弗林蛋白酶和TGN中的PACE激活。PC其他与肿瘤转移特别相关的作用靶标，包括类胰岛素生长因子及其受体、整合素和VEGF-C。出国治疗服务机构爱诺美康介绍，沿着这一思路，一些研究已揭示PC的表达与肿瘤进展有很大相关性。其中包括PC1在嗜铬细胞瘤、肺类癌和小细胞肺癌190i中的过度表达;在乳腺癌、结肠癌和头颈部肿瘤中也发现弗林蛋白酶的异常表达；在肝癌细胞株中弗林蛋白酶的上调表达可导致肺转移的增加，而在结肠癌细胞中PC抑制剂cd-PDX(丝氨酸蛋白酶抑制剂的变体）的过度表达可使肝转移率下降。

因此，一些研究小组正在试图通过使用PC前体肽、氯酮和丝氨酸蛋白酶A1抑制剂抑制弗林蛋内酶和PC的作用。基质金属蛋白酶（MMP)可以在细胞内或细胞膜上被激活。激活MMPs的蛋白酶包括组织蛋白酶B、弹性蛋白酶和弗林蛋白酶。9个基质金属蛋白酶由弗林蛋白酶激活，导致巯基静电的相互作用消除。至于其他18个已知的蛋白酶缺乏弗林蛋白酶识别域，其激活机制还没有完全明确，但潜在的激活机制包括氧化或烷化剂、变构激活和由其他蛋白酶激活（包括纤维蛋白溶酶、组织蛋白酶B、弹性蛋白酶和其他蛋白酶）。其他非蛋白水解的蛋白也可能参与其中。例如，通过MT1-MMP和TIMP2的相互作用可激活MMP-2已被证实，它揭示了通常被认为是MMPs抑制剂——TIMP2新的相反作用。然而，这些激活机制只在体外被证实，在体内目前尚缺乏确认其生理作用相关的证据。

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爱诺美康翻译部 • 译