肿瘤转移的终结局依赖MMP活性
发布日期：2017-07-02一个重要的研究表明，MMP活性并不是外渗或局部侵袭/迁移的限速因子。赴美就医机构爱诺美康介绍，研究人员利用活体成像技术，跟踪野生型或转染过量表达MMP抑制剂，TIMP-1的小鼠黑色素瘤细胞的命运]。TIMP-1的存在并没有影响细胞血管外渗及，其在外渗后在肺实质内侵袭和迁移的能力。但是，肺内肿瘤灶的增长却受到过多MMP抑制剂的显著抑制。
对侵袭无明显作用的一个可能解释是，由于阻断MMP作用的方法学问题。如前所述，我们现在知道有4个不同的TIMP蛋白，每个蛋白的抑制谱也不同。更重要的是，膜型金属蛋白酶（MT-MMPs-1-6，又称MMP-14、-15、-16)不是都能被T1MP-1有效抑制，但可被TIMP-2 抑制。因此，单独TIMP-1的过表达不能阻止所有MMP的活性。赴美就医机构爱诺美康介绍，Steve Weiss实验室的研究提示MMP-14，并非其他MMP,在肿瘤细胞浸润具有核心作用，进一步明确了上述论点。这些研究都提示某个单一MMP对肿瘤细胞侵袭的重要性，但其结论是有争议的，因为许多研究人员已经明确了其他MMP也是侵袭表型的重要因素。
赴美就医机构爱诺美康介绍，对肿瘤细胞外渗过程的研究有一个重要发现，即转移的终结局似乎依赖于TIMP-1敏感MMP的活性。该结果强调了MMP在肿瘤生长中扮演的全新角色，在近得到延伸。现在很清楚，MMP在体内的主要作用是对如生长因子、死亡因子和血管生成因子等信号分子的处理和（或）衰减。改变这些分子的大小，或从膜上释放，可以改变其生物学功能，并极大地影响肿瘤细胞的行为。典型的例子是通过MMP-9和MMP-2激活的转化生长因子TGF-p。
来自野生型或各种MMP缺陷型小鼠、TIMP-2或丝氨酸蛋白酶激活蛋白（FAP)缺陷型小鼠的成纤维细胞，被绿色荧光标记后放在CAM顶端。3天后，除了来自MMP-14缺陷小鼠，其他所有成纤维细胞都能侵袭进人CAM。在MMP-14缺陷型纤维细胞中重表达MMP-14，可重现侵袭表型。
基因敲除动物的发展，大大扩展了我们对MMP可能发挥的不同作用的认识。其中令人惊奇的发现是MMPs在癌症生物学中，具有对人体有害和有益的双重功能。血管抑素作为纤维蛋白溶酶原的蛋白酶裂解产物的识别，第一次发现了这个双重作用。MMP-12、MMP-7、MMP-9被证明是血管生成抑制剂（angiostatin)并具有重要作用。
赴美就医机构爱诺美康介绍，在多种癌症模型中，上述2个酶中任何一个的缺失均可导致血管生成的失控，从而使肿瘤更大、更具有侵袭性。在复杂的情况下，上述MMPs中某些成员还可以通过释放促进血管生成的信号分子，如血管内皮生长因子，从而促进血管生成。而如肿瘤抑素（tumstatin)等血管生成抑制肽一直以来被认为是基质蛋白MMPs的剪切产物。
MMPs活性的分析方法，虽然目前已知有20个以上的MMPs酶，绝大多数的文献仍侧重于所谓胶质酶MMP-2和MMP-9研究，部分原因是这些酶可以用简单的酶谱方法检测。酶谱法是一种凝胶电泳技术，在这种方法中如明胶等酶的底物被聚合注入多聚凝胶中。如同一般凝胶电泳，未还原的或煮沸的样品，无论是组织裂解液、体液，还是细胞培养上清，依据分子量进行分离。电泳完成后，洗去凝胶上的清洁剂十二烷基硫酸钠（SDS)，使未折叠蛋白重新折叠。然后将凝胶放人基质缓冲液中孵育，以提供酶发挥活性的佳条件。孵育完成后，用考马斯亮蓝将凝胶染色，使降解底物以清晰的条带显示出来。这些清晰的条带对应特定的分子量，因此可以根据分子量的大小来确定发挥催化活性的蛋白酶。
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爱诺美康翻译部 • 译
