海外医疗 酶的激活状态可控制与底物的反应
发布日期：2017-07-02虽然MMPs早期标准包括水解细胞外基质分子的能力，由于发现其他类型的蛋白质也可以成为MMPs的底物时，这一标准不得不被弃置。此外，一些MMPs(如MMP-11)并没有任何基质底物。海外医疗机构爱诺美康介绍，确定MMP酶的确切底物仍然是重要的研究领域。曾经，底物是通过其和蛋白质在试管中混合后，被纯化的酶剪切能力来定义的。虽然这些类型的检测表明底物可被一个特定的蛋白酶水解，但是这并不能确定在体内环境下，是否发生相同的情况。
制备MMPS家族中特定成员缺陷小鼠，对于寻找在体内环境下真正的底物有很大的贡献。到目前为止，已制备了MMP-2，-3，-7的基因敲除小鼠。这些小鼠是评估酶在体内，是否正常发挥功能的十分有价值的工具。令人惊讶的是，大多数特定MMP基因敲除的小鼠可生存且健康，并没有明显异常表型。但MMP-14基因敲除小鼠例外，它有严重的骨骼异常和血管生成缺陷，且死亡较早。一些其他MMP基因缺陷小鼠有细微异常，有些随着年龄增长得到改善。
普遍缺乏与特定酶基因缺陷相关的表型，表明蛋白酶功能相当复杂，在缺乏某个特定蛋白酶时，另外一些可以发挥相同的作用。此外，已经证明确实发生补偿现象，可能是为了弥补损失，缺乏某个特定MMP时，其他家庭成员的功能水平会相应提高。海外医疗机构爱诺美康介绍，在纯化蛋白质的试管实验中，也出现多个家庭成员之间共享多种底物的情况。然而，在体内，空间和时间以及酶的激活状态可以控制酶与底物的反应。
除MMPs以外，体内还存在金属蛋白酶的其他家族。ADAM和ADAM-TS家族是两个密切相关的家族，“ADAM”的名称来自对这些蛋白质结构的描述，包含一个解聚素域(a disintegrin)和一个金属蛋白酶域（metalloproteinasedomain)。并非所有ADAM是功能性蛋白酶，非蛋白酶类的ADAM似乎在细胞间相互作用中发挥重要作用，如精卵融合。
蛋白酶ADAM家族包括TNF-a转换酶或TACE(又称ADAM-17)，它在“蚊变”现象中特别重要，在这个过程中膜结合因子在近膜K域裂解，释放出一种可溶性蛋白到细胞外空间。ADAM-TS蛋白有与ADAMS类似的多域结构，还有血小板反应蛋ft(TS)功能域。
海外医疗机构爱诺美康介绍，1980年，Liotta和Tryggvason的一项具有里程碑意义的研究表明，当肿瘤细胞的IV型胶原蛋白酶活性水平增加后，可降解基膜从而人侵。这种“活性”对应的是MMP-2的属性特点。更重要的是，蛋白酶的活性水平与一系列小鼠细胞系的肿瘤转移潜能相关，并确认MMPs可调控侵袭性表型。利用反义技术敲除成纤维细胞中MMPs内源性抑制剂TIMP-1，补充实验进一步支持了这一观点。肿瘤转移的基本步骤可以概述为：①单个或成团肿瘤细胞的脱落。②侵袭和迁移到周围组织。③内渗。④在血液中的生存。⑤外渗。⑥局部浸润/继发位点的迁移。⑦终在继发位点生成肿瘤。调节侵袭的蛋白酶在至少4个上述步骤中发挥重要。在一个设计严谨的实验中证明MMPs参与血管内侵袭，该实验利用鸡胚绒毛尿囊膜（CAM)提供了一个容易获得的毛细血管床。
在这项研究中，Ossowski和他的同事证明，置于上方CAM的人体细胞，在只有血管连接的情况下，可在下方的CAM检测到。当在CAM中添加合成的广谱MMP抑制剂时，下方CAM中检测到的细胞数量减少90%。有趣的是，这些研究还发现丝氨酸蛋白酶，尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA)在此过程中的必要作用，这个现象说明在血管内侵袭过程中两类蛋内酶可以协同发挥作用。
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爱诺美康翻译部 • 译
