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海外医疗 细胞种系分化比想象的更易变

侵袭癌具备的胚胎发育必要步骤，上皮间质转化（EMT)的概念源于对发育过程相关事件的研究，特别是细胞迁移开始前1n。EMT与细胞迁移初是由已故的Elizabeth Hay等联系在一起并逐渐被广为接受。海外医疗机构爱诺美康介绍到，研究深人的例子之一是神经外胚层上皮产生迁徙性神经嵴间质细胞A，这些细胞继续发育形成自主神经和感觉神经系统。甚至在更早期的原肠胚形成阶段即出现上皮外胚层的初级间质（第一次EMT)，形成高度可移动的细胞，对身体发育至关重要。其他上皮细胞更多的EMT发生于神经嵴EMT之后，产生形成肌肉、骨骼和结缔组织所需的细胞。

这种细胞的可塑性是胚胎发育的基础，且其调节主要发生在转录水平。各种E-钙黏蛋白（及其他钙黏蛋白）的转录抑制因子如Snail(Snail-1)、Slug (Snail-2)、Twist、Zebl(3EF1)、Zeb2(SIP)和E47/E12可调控发育系统中的EMT。海外医疗机构爱诺美康介绍到，正常细胞种系分化比初想象的更易变，而细胞转变被认为是成体组织自我稳态的主要机制。发育过程中的EMT和癌细胞迁移侵犯局部组织具有惊人的相似性，提示后者是一种病理性EMT I91。两者的相似之处已经延伸到分子表达和基因调控水平，尽管必须承认大多数证据来自肿瘤细胞系的体外模型研究。

由于一直缺少人类或动物肿瘤的直接证据，这加剧了在癌侵袭中是否真的存在EMT的争议。然而近采用EMT相关基因调控元件驱动的标记物体内研究，提供更强的相关性证据提示癌组织中癌细胞侵袭时确实发生了EMT。这已经在功能上得到了证实，如当EMT的基因表达导致细胞自杀时，可减少动物模型的肿瘤转移。

海外医疗机构爱诺美康介绍到，近以Affymetrix芯片对两组大样本的人乳腺癌细胞系（分别由34和51个细胞系组成）进行的全基因组表达谱研究，为肿瘤细胞系存在EMT样特征提供了证明。注：在神经嵴示例的横截面图表中显示EMT的特征性改变。神经上皮细胞（蓝色）转换为间质神经嵴细胞（粉红色）与极性和中间丝的变化（IF),此时细胞与细胞粘连减少,并调节细胞的ECM粘连。此外,如纤维蛋白溶解酶原激活剂（PA)和金属蛋白酶（MMP)等蛋白酶表达上调，而ECM的合成与降解均受到调节。

同时提出了一种观点，认为肿瘤干细胞（而非大量肿瘤细胞）是影响肿瘤生长与播散的重要异常因素。这和之前报道相一致，即迁移肿瘤干细胞存在于胃癌侵袭前沿的具有EMT特性的细胞群中。海外医疗机构爱诺美康介绍到，通过一系列基因表达研究发现EMT与乳腺癌干细胞（BCSC)的转录构成之间具有共性，干细胞的概念已经与肿瘤EMT的概念相互融合。人类乳腺上皮细胞经EMT诱导后确可呈现出BCSC样特性。从病因学的观点来看，小部分癌细胞中发生的生物学过程，在整个疾病表型中可能起到了关键作用。癌转移可能源于单细胞循环，而EMT对于这些细胞的转移性播散可能起着关键作用，其中在原发瘤中只有极小部分的肿瘤细胞表达EMT标记，这就是BCSC生物学在近研究中被广为关注的原因。

任何极端生物现象都值得研究;这也适用于EMT及其直接导致的细胞迁移和侵袭。海外医疗机构爱诺美康介绍到，从这些研究可以得出，EMT 和迁移的确切特征包括:①细胞与细胞间黏附下调，尤其是因为缺少典型钙黏蛋白介导的细胞连接。这导致新的间充质细胞与其上皮细胞分离。②细胞骨架的重组导致上皮细胞丧失顶-底极性（以F-肌动蛋白的变化为例），获得移动（前-后）极性，导致上皮结构发生退化，并且可能导致细胞从其所在位点迁移出去。③细胞外基质(ECM)分子和调节细胞-ECM细胞表面黏附分子（特别是整合素）的基因表达发生改变，使得细胞可对基膜与细胞间隙ECM进行重排，并由此产生对后者的牵引。④编码细胞外蛋白酶的基因上调，如纤溶酶原激活因子和多种基质金属蛋白酶（MMPs),可能促使细胞清除细胞与细胞间的黏附分子，使之能够穿过基膜ECM,便于渗透到致密的间质ECM。

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爱诺美康翻译部 • 译