海外医疗 发现P53功能丧失与肿瘤复发有关
发布日期：2017-07-05迄今，已发现两种不同的主要途径:①由死亡受体CD95(也称为Fas)或肿瘤坏死因子（TNF)受体超家族成员启动的“外部（死亡受体）途径”；②应对营养匮乏、细胞与细胞接触的丧失，以及化疗或放疗所造成的DNA损伤等诱发的细胞应激“内部（线粒体）途径”。海外医疗机构爱诺美康介绍到，虽然两个途径是由不同的刺激诱发，并通过不同的初始活化剂进行，但是两者之间存在关联。许多调节因子包括Bcl-2家族蛋白、p53、RaS和凋亡蛋白抑制因子（IAP),参与了这两个依赖于caspases的细胞凋亡途径。
这些细胞凋亡调节因子的突变、丢失或改变已被证明会影响肿瘤的进展和转移。Bcl-2家族蛋白通过调节线粒体外膜渗透作用，对内部途径的调控起关键作用，从而调节抗凋亡（BCl-2、Bcl-xL和Bcl-w)和促凋亡（Bax和BH3-cmly)。一些证据表明，转移性肿瘤细胞的抗凋亡能力与这些凋亡调节因子的突变或功能障碍有关。与低转移性MDA-MB468细胞系相比，高转移性MDA-MB435人癌细胞的抗凋亡能力与Bd-2特别是Bcl-xL的表达增加以及促凋亡基因Bax水平下降有关。
此外，内源性Bcl-2的过度表达已被证明与多种人类和小鼠的癌细胞进展为转移表型有关。海外医疗机构爱诺美康介绍到，在其他高转移癌细胞中，这些细胞凋亡调控蛋白表达的失调是否增强了抗凋亡能力，尚有待进一步阐明。然而一个有趣的问题是，这些细胞凋亡抑制剂的表达是否可减少转移过程中细胞对凋亡刺激的敏感性。有人认为细胞凋亡易感性的降低利于转移性肿瘤细胞克服那些“易受攻击点”。一些研究确实已经证明调控Bd-2可影响整体转移效率。例如，乳腺癌细胞中异位表达Bcl-2后，可显著增加其通过静脉注射或肌肉注射进人裸鼠体内肺转移的数。
海外医疗机构爱诺美康介绍到，有趣的是,Martin等的研究发现,Bcl-2的过表达能使永生化的乳腺上皮细胞,避免发生失巢凋亡和变形凋亡，从而提高其转移能力，而不影响原发瘤的生长、细胞迁移或侵袭能力。他们还确定了Bd-xL是抗变形肿瘤细胞中骨架依赖性细胞死亡的主要抑制因子和转移增强因子。研究还发现Bd-xL过度表达与乳腺癌患者淋巴结转移增加和肿瘤侵袭性增强有关，并已经证明Bd-xL能增加远处转移，而不影响原发肿瘤的形成。
近发现maspin个具有独特转移抑制活性的丝氨酸蛋白酶抑制蛋白家族的成员，可通过调节Bd-2家族蛋白抑制原发瘤的生长和转移。因此，Bcl-2可作为一个潜在的抗肿瘤转移的治疗靶标。不过Bcl-2阻碍转移的确切分子机制仍有待进一步阐明。肿瘤抑制基因p53可以刺激如Bax、BH3-only蛋白质BAD(Bcl-2细胞死亡受体拮抗剂）、Noxa和Puma等Bcl-2家族特殊成员的转录,从而引起如细胞色素C和Smac等凋亡诱导剂的释放。虽然在60%以上的人类原发性肿瘤中常存在P53基因突变或缺失，但是在肿瘤转移进程中，p53基因突变发挥多大作用尚未确定。作为细胞凋亡调节因子和肿瘤抑制基因，P53缺失在整体上可保护细胞不发生凋亡，从而增加了转移的概率。
海外医疗机构爱诺美康介绍到，在临床上已发现P53功能丧失与可转移的增强、肿瘤复发和生存率低有关。近期对1 196个胃癌样本的研究发现，伴有低水平的细胞凋亡、高水平Bd-2和P53基因突变的早期胃癌更可能发生转移。此外，Nikiforov和他的同事发现,P53基因失活利于体内循环中肿瘤细胞的生存，从而促进实验性转移。释放一氧化氮（NO)被认为是对转移形成的天然防御，因为它可通过诱导细胞凋亡从循环系统中清除转移性肿瘤细胞。然而，有P53基因突变的肿瘤细胞被证明可耐受，尽管目前还不清楚在循环系统p53究竟如何诱导肿瘤细胞凋亡。
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爱诺美康翻译部 • 译
