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转移限速的确易受细胞凋亡的影响

IAP是新发现的一类蛋白，它可直接抑制内、外凋亡途径的终效应器caspase3,因而被认为很有希望成为独特的治疗靶点。出国看病机构爱诺美康介绍，IAP包括caspase抑制剂X-连锁凋亡抑制因子（XIAP)和生存素（SVV)，这些蛋白在许多类型癌症中都有高表达。SVV尤其与肿瘤侵袭性、预后较差、复发率高和治疗耐受性增强等相关，这表明它可能在转移中发挥作用。

IAP表达的增加，似乎通过减少肿瘤细胞对凋亡刺激的敏感性来促进转移，这可能不仅有利于肿瘤细胞生存，还有利于转移过程中肿瘤细胞的侵袭和血管生成等其他行为。研究表明，XIAP的过度表达可增强循环中转移性人前列腺癌细胞的抗失巢凋亡能力[。同样，近的几项研究表明，SVV可增强侵袭肿瘤细胞在细胞因子/生长因子、黏附分子和蛋白酶刺激下的生存能力。

有趣的是，还发现XIAP和SVV的表达增加是由血管内皮生长因子（VEGF)引起的，反过来通过诱导血管生成促进肿瘤转移。这些因素都涉及血管生成，可作为抗肿瘤转移的潜在治疗靶点。Ras是一个小GTP结合蛋白，在增殖、凋亡、细胞骨架组织以及其他重要生物过程的信号转导中发挥重要作用。Ras家族成员包括h-ras、n-ras、k-ras和它们的病毒同源物(v-ras)。

出国看病机构爱诺美康介绍，通常情况下，Ras家族成员通过PI3K/Akt通路抑制细胞凋亡，下调JNK和P38促进细胞的存活。目前尚不清楚Ras在肿瘤转移中如何调节凋亡，一种可能是其增加转移性肿瘤细胞总体的抗凋亡能力。也有人推测Ras通过影响增殖和凋亡信号，在微转移的形成阶段起作用。Varghese等已经证明h-ras基因突变，通过将早期微转移发生过程中细胞凋增殖平衡，向增殖偏移来增加肿瘤转移潜能。Liao和他的同事进一步证实了这个想法，他们发现h-ms基因反义治疗可减少肺转移，增加循环中肿瘤细胞的死亡率。同样，一个显负性突变的c-k-ras基因可有效减少胰腺癌肝转移中的转移灶数目。已知Ras可以阻碍TGF-P抑制肿瘤生长的能力。

另一方面，激活的Ras和TGF-p协同作用可促进极化h-raS转化乳腺上皮细胞模型的转移。因此，Ras既可通过直接调节细胞凋亡途径，也可通过影响其他因素（如TGF-p)来提高肿瘤转移效率。肿瘤转移在细胞水平上是一个“全或无”的过程，转移的效率取决于转移过程中肿瘤细胞个体成功通过每一个连续步骤的能力。然而，在临床上即使在高转移群体的肿瘤细胞多数也难以完成整个转移过程，而且细胞凋亡是转移过程各个步骤中消除肿瘤细胞的重要机制。因此,通过降低凋亡刺激的敏感性获得生存优势，是肿瘤细胞摆脱原发瘤和进入转移级联过程后自我保护的共同策略。

出国看病机构爱诺美康介绍，多年来，采用体内电视显微镜技术，和“细胞计数”技术对肿瘤转移过程效率的定量研究，已逐渐揭示肿瘤转移过程中的“限速”步骤，的确易受细胞凋亡的影响。令人惊讶的是,Ann Chambers研究小组的系列实验研究已证明，血道转移的初阶段（包括肿瘤细胞脱落进人血管系统、在循环中生存并能在微循环初期捕获后幸存）具有较高的效率，而且多数肿瘤细胞在这些早期步骤中不会损耗。例如，通过肠系膜上静脉注射的B16H黑色素瘤细胞在注射90分钟后，超过85%的细胞出现在肝脏中，甚至在注射3天后仍有超过80%的细胞出现在肝脏中，后来Cameron等使用B16F10黑色素瘤细胞的研究也获得类似的结果，他们发现98%注人细胞在注射后1小时在肺部出现，注射1天和3天后仍有83%和73%的细胞在肺部出现。

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爱诺美康翻译部 • 译