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限制受损细胞的增殖能力从而抑制肿瘤

近的证据表明，Cav-1和前列腺癌转移有关系，Cav-1通过激活Akt途径和阻断两个丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶PH和PP2A,能够抑制失巢凋亡。海外医疗机构爱诺美康介绍，另一方面，Cav-1也参与胰岛素和IGF-1信号通路，这是一个已经被充分研究的抗失巢凋亡机制，它介导不依赖于基质的细胞存活。在临床上，研究显示Cav-1在包括前列腺癌、膀胱癌、食管癌、T细胞白血病和多发性骨髓瘤等多种类型的肿瘤中高表达，而在包括乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌和小细胞肺癌（SCLC)等类型的肿瘤中却低表达。

Cav-1在肿瘤的发生和发展中的作用是什么？它是一种抑癌基因还是促癌基因？有没有可能它是负调节转移性肿瘤而促进原发肿瘤生长？这些问题的答案可能并不简单，因为Cav-1在转移中的负效应也还存在质疑，研究发现下调Cav-1会减少E-钙黏蛋白的表达，增加Snail和连环蛋白的表达，结果促进EMT，增加肿瘤细胞的侵袭能力。由于在不同的肿瘤中Cav-1表达的异质性，靶向Cav-1的治疗仍需要进一步阐明其在每个类型肿瘤中的具体作用。

海外医疗机构爱诺美康介绍，cdc25等细胞周期抑制剂来实现,终导致肿瘤休眠。应该指出的是，两个转移抑制基因MKK4/JNKK1,和KKIP都被证明会抑制MEK–ERK,并促进JNK和p38信号转导。因此，这些基因可能通过诱导P38介导的衰老来抑制肿瘤转移。值得注意的是，研究发现MKK4/JNKK1在继发转移部位而不是原发肿瘤处被完仝激活，这样看来,继发转移部位的环境对肿瘤细胞行为的影响显而易见，但令人费解。

另一方面，p38似乎也促进细胞的存活，这提示肿瘤细胞的休眠可能是选择性适应反应的结果，即允许播散肿瘤细胞暂停生长和应对压力信号，直到可以恢复增长为止。近发现的自分泌运动因子（AMF)机制也支持微环境，对肿瘤细胞的衰老具有关键调节作用，其诱导暴露在氧化环境中的肿瘤细胞衰老和表达p21。

海外医疗机构爱诺美康介绍，细胞衰老限制受损细胞的增殖能力，从而成为抑制肿瘤的内在机制。据了解，循环中大部分内渗的肿瘤细胞会死亡，只有小部分能够存活并到达继发器官;有些肿瘤细胞成功定居并开始生长，还有些肿瘤细胞开始衰老成为非增殖性休眠细胞，这种细胞在临床上检测不到，并且与肿瘤复发有关。

患者体内存在处于休眠状态肿瘤细胞群的临床证据不断增加，但有关诱导、维持和逃离衰老或休眠的基本机制尚不清楚。为什么有适合初期肿瘤生长的遗传和表观遗传学改变的肿瘤细胞在继发部位无法恢复增长呢？哪些环境因素决定了播散肿瘤细胞是增殖还是衰老？决定播散肿瘤细胞命运的信号开关是什么？有关的这些有趣的肿瘤转移研究方向，近的研究逐渐有了新的进展。

已知P38参与癌基因诱导衰老（OIS)。OIS的特征是在正常非转化细胞中，由ms和erb-B2等活化的癌基因诱导的与端粒长度无关的衰老，被认为是一个抗肿瘤发生的防御机制。海外医疗机构爱诺美康介绍，研究证明，Ras诱导的OIS是通过MEK-ERK通路介导的，通过活化MKK3和MKK6激酶，进而上调P38的活性。有趣的是，近有证据表明继发部位的微环境对肿瘤细胞有很大的影响，通过建立一个更有利于p38(而非ERK)的信号通路来诱导其衰老。缺氧和不合适的细胞外基质等应激信号可激活P38，随后抑制肿瘤细胞的增殖，这是通过阻断ERK信号和uPAR表达并激活P53、P27。

海外医疗机构爱诺美康介绍，在循环中幸存下来的肿瘤细胞不是“困”在毛细血管，就是更加积极地黏附于血管内皮，直到它们“出来”（外渗）到远处转移部位。这种黏附和外渗的过程似乎模仿炎症部位白细胞的浸润。近的证据表明，肿瘤细胞与内皮细胞相互作用诱导肿瘤细胞的衰老，被认为是肿瘤转移的防御机制之一。

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爱诺美康翻译部 • 译