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耐药蛋白是细胞解毒蛋白的家族成员

在染色体水平lp和Uq缺失，17q的不平衡扩增和MYCN基因扩增往往与NB转移相关。MCYN的扩增和表达促进转移的具体机制仍不清楚，蛋白激酶C(PKC)、c-fos和NFKB可能参与。蛋白激酶C可磷酸化许多可以刺激NB增长的生长因子受体，如胰岛素样生长因子受体（IGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)和c-Met(肝细胞生长因子HGF受体）。去美国看病机构爱诺美康介绍，MYCN同样下调神经细胞黏附分子（NCAM),因此促进NB播散。MYCIV(的表达经常伴随着Twist上调，Twist是调节EMT的转录因子，促进肿瘤细胞运动及转移。

当MYCN驱动细胞增殖时，Twist通过抑制ARF/ P53通路促进细胞凋亡。nm23-Hl和H2基因是核苷二磷酸激酶（NDPKs),用于合成核苷三磷酸（NTP)而不是ATP。在NB中，nM23-Hl和H2由于染色体17q获得及MYCN的过表达而表达上调。高表达的人nm23-Hl通常伴随着侵袭潜能的降低，而在前列腺癌、非霍杰金淋巴瘤及NB中mn23-Hl高表达可导致相反的结果。抗失巢凋亡能力一直是肿瘤细胞转移的必备条件。TrKB在NB中高表达,可增加HGF及其受体c-Met、MMPS及丝氨酸蛋白酶类（包括尿激酶和组织型纤溶酶原激活剂）的表达，从而促进细胞运动和转移。

去美国看病机构爱诺美康介绍，近证明，caspase-8和未结合整合素的缺失与转移潜能增加有关。基质细胞衍生因子（SDF)-1/CXCL12由骨髓间质细胞和成骨细胞表达，并且能够促进前列腺癌骨转移。NB表达SDF-1的CXCR4趋化因子受体，为其骨转移提供向导。SDF-1上调整合素如VLA2、VLA3和VLA6 CD56、c-kit、TNF-a、VEGF、IL-8和GM-CSF，这些也能促进肿瘤増生和在骨髓微环境中的生存。肝中CXCR4的表达上调及肾上腺间质下调，可能通过细胞因子IL-5和丨FN-7。然而,从患者骨髓中分离的NB上的CXCR4可能并不具备功能。

AMD3100是可以阻断CXCR4的肽类，并且已经证实，应用于非霍杰金淋巴瘤及骨髓瘤是安全的。它可能有调节NB转移潜能。去美国看病机构爱诺美康介绍，NB细胞同样也表达细胞因子受体CCR2,可以和骨髓间质细胞和内皮细胞分泌的单核细胞趋化蛋白(MCP-1)相互作用。类似于骨髓转移，NB骨转移的机制复杂，涉及肿瘤和间质细胞在RANK/RANKL轴、IL-6、BDNF、PTHrP和炎症因子之间的相互作用。

临床上，尽管高危的NB初对化疗敏感，终总会出现化疗抵抗。这种现象是多方面因素所致，例如药物外排泵及TP53的突变。此外,耐药的NB细胞株中BDNFU和TrkB上调。TAB基因研究认为具有抗失巢凋亡和转移功能。近来的研究已经识别TrkB通路的多个靶点:Trk酪氨酸激酶、PI3k、AKT及其下游基因。Trk靶向治疗药物CEP-751已经证实对NB的鼠移植模型有效，并且已经用于NB的临床试验。而且，许多K3k通路的靶向治疗药物已经处于临床前期和临床试验中，这些药物可能增强化疗药物对进展性NB的毒性作用。

去美国看病机构爱诺美康介绍，多药耐药相关蛋白（MRPs)是细胞解毒转运蛋白家族成员。其中，MRP1、MRP2和MRP3认为与多种天然产物和抗癌药物的耐药相关,包括长春碱类、蒽环类、表鬼臼毒素、喜树碱家族拓扑异构酶I抑制剂、谷胱甘肽等。MRP4(ABCC4)可调节巯嘌呤、硫鸟嘌呤、抗反转录病毒复合物及伊立替康，和其活化代谢产物SN-38的抗药性。同MRP1类似,MRP4在高危NB中的高表达提示较差的临床预后，这一点和MYCN基因的表达和预后相似。各种应用反义产物调节这些转运蛋白活性的尝试只取得了有限的临床价值。

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爱诺美康翻译部 • 译