K-80003斩杀癌症信号通路的药物
发布日期：2017-08-08近日，来自Sanford Burnham Prebys 医学研究所(SBP)的研究人员在Nature Communications上发布了新成果，阐述了原创抗癌药K-80003 (TX803)如何阻断P13K信号通路活化，从而抑制癌细胞生长的机理。由于P13K通路普遍存在于多种癌症中，因此，K-80003可能适用于多种癌症治疗。Tarrex Biopharma股份有限公司已授权此药物，并宣布即将开始1期临床试验。1期临床试验将在丹娜法伯癌症中心（Dana Farber Cancer Center）针对结肠直肠癌患者展开。
SBP兼职教授及论文主要作者Xiao-kunZhang博士表示：“K-80003能特异地结合具有促癌生长功能的截短形式的视黄醇X受体α（tRXRα）蛋白。当K-80003与tRXRα结合，便能将蛋白冻结成非活性（四聚体的）结构，进而阻断其刺激PI3K通路。”
“这项研究的主要目的，在于进一步探究为何药物高效且低毒。”Xiao-kun Zhang博士补充道，“我们希望在原子级分辨率下确认tRXRα和K-80003的物理相互作用机制。从某种程度上说，这是一种很有前途的抗癌药。”
研究人员与RobertLiddington博士的实验室共同合作，利用X射线晶体学，发现了六分子K-80003绑定到四聚物接口的现象。Liddington博士指出，“研究表明，K-80003能创建一种机制，将四聚物聚成一团，隐藏所有的结合位点，进而阻断对PI3K通路的触发。”“我们知道tRXRα蛋白是肿瘤细胞产生的，而正常细胞只生成全长RXRα蛋白。综观研究结果，我们解释了药物对癌细胞的效力和特异性，以及化合物如此低毒性的原因。”
由于RXRα是核受体，具有控制基因表达的能力。引发tRXRα的突变可加速蛋白质，激活胞内PI3K，并加速肿瘤生长。而K-80003则能如丹佛锁箍一般，抑制tRXRα并消除这些异常活跃的生长信号。此外，K-80003通常能够促进tRXRα重回细胞核，如此便可进一步损害其功能，提高药物的治疗作用。
然而这还不是研究的终点。研究小组在p85α蛋白上还发现了一组作为RXRα和PI3K中介的LXXLL基序（一种常见的氨基酸序列）。对LxxLL的识别揭示了tRXRα如何结合到胞质p85α蛋白并激活PI3K。当tRXRα变成四聚物，p85α便不能再与之结合。这些发现有助于阐明核受体如何在细胞核外发挥作用，以及构象和位置的变化如何显著地改变它们的功能。从长远来看，了解这些机制有助于研发和孵化多种新的疗法。目前，这项研究已经充分体现了K-80003广阔的前景。
“几乎所有癌症中都会产生tRXRα蛋白”Zhang博士补充道，“因此，该药物很可能对多种不同类型的癌症都非常有效，比如乳腺癌，肝癌，结肠癌等等”。
出国看病机构爱诺美康原创编译
