结直肠癌耐药后：靶向增敏剂，临床获益率可达100%
发布日期：2024-02-04SCO-101是一种靶向ABCG2、UGT1A1和SRPK1的抑制剂，可增强成熟抗癌药物的效果。SCO-101 是药物外排泵和癌症干细胞标记物ABCG2的有效抑制剂 ，当与化疗联合使用时，SCO-101会增加细胞毒性化疗药物的细胞内浓度，导致癌细胞死亡增加。独立于 ABCG2，SCO-101 还有效抑制肝酶 UGT1A1 ，该酶代谢一系列已批准的药物底物，包括 SN-38（细胞毒性化疗药物伊立替康的活性成分），当 SCO-101 与伊立替康结合时，它以前所未有的模块化方式增强了 SN-38 的血浆暴露和半衰期。
据 2 期 CORIST 研究第 3 部分的初步分析数据，SCO-101 与亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康 (FOLFIRI) 组合可减少转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的肿瘤并增加无进展生存期 (PFS)。
这项多中心、开放标签、前瞻性 2 期研究纳入了经组织学证实的结直肠腺癌患者，年龄至少 18 岁，使用先前的 FOLFIRI 实现最大肿瘤缩小 33%，预期寿命至少为 3 个月。该研究由 3 部分组成。在剂量递增阶段（即第 1 部分），确定 SCO-101 与 FOLFIRI 配对的 MTD，患者在第 1 至 6 天每天接受一次 SCO-101，并在第 5 至 7 天用 FOLFIRI。该研究的第 2 部分仅纳入RAS野生型肿瘤患者 (n = 25)，接受 SCO-101 加 FOLFIRI 治疗超过 7 天。
这部分研究的主要目标集中在功效上。2022 年 9 月，这部分研究的主要数据表明，当按 7 天的时间表给予该组合时，它是可行、安全且可耐受的。在 25 名可评估患者中，中位总生存期（次要终点）为 10.4 个月。25 名患者中有 7 人在治疗开始后 15 个月以上仍存活。此外，中位 PFS 为 2.0 个月。16周后，CBR为21%；8 周后，这一比率为 42%。4 名患者的肿瘤缩小，但低于 +30% 阈值。2022 年 8 月获得批准推进试验的下一部分。通过添加新的时间表扩大了试验范围，其中在RAS野生型和RAS突变肿瘤患者中给予治疗方案超过 6 天和 4 天。共有 25 名转移性结直肠癌患者参加了该研究的第 3 部分，这些患者既往接受过大量治疗，先前显示出对 FOLFIRI 耐药的证据，并且没有可用的治疗选择。最大耐受剂量 (MTD) 确定为 150 mg，该组合被发现是安全且可耐受的。
研究显示，在使用 4 天给药方案的一组中，6 名患者实现了部分缓解，定义为肿瘤缩小超过 30%。在分为 4 个组的 21 名可评估患者中，大量患者的肿瘤缩小了。联合用药的总体中位无进展生存期 (PFS) 为 4.6 个月。在第 3 部分的一组中，中位 PFS 为 5.0 个月。在一组已确定 MTD 剂量的患者中，第 8 周时该方案的临床获益率 (CBR) 为 76%；8周后，CBR为100%。这些结果有力地支持了 SCO-101 作为 mCRC 联合治疗的潜力。
