爱诺美康

基因工程对生物技术的解决方案

一般情况下，单克隆抗体（mAbs）是肿瘤免疫学成功的临床应用，这得益于单克隆抗体数十年来的临床前开发、与被动特异性免疫的抗体，并不包括宿主主动免疫反应激活所要求的各种机制。此外，不同的治疗活性实际上独立于抗体的免疫学性质，在未来可能被不属于免疫治疗的不同分子所取代。

赴美看病服务机构爱诺美康介绍到，免疫抗肿瘤活性包括补体级联激活，可以导致补体介导的靶细胞裂解，以及由表达巨噬细胞介导的补体依赖性，细胞介导细胞毒作用（CDCC）。此外，MC细胞和有Fc受体的其他细胞，可以执行抗体依赖性细胞介导细胞毒作用(ADCC）。所有的免疫机制通过抗体分子的Fc基团被激活，因此也被称做“Fc依赖性”。

非免疫依赖性或非FC依赖性机制，是基于靶分子生物活性的中和，因此，其抗肿瘤潜能与靶抗原和肿瘤的增殖、存活和转移扩散的相关性等直接相关。当靶点是癌抗原(oncoantigen）时，可以说与免疫机制无关（如前所述）。首先，抗体的结合可以触发靶标的内吞和再循环，导致其在细胞表面缺乏，并在有足够抗体浓度的情况下保持这一状态。第二，抗体可以阻断启动信号传输所需的分子间相互作用，如HER-2和EGFR抑制酪氨酸激酶受体的二聚体化。

就HER-2而言，更进一步的有效机制是保护目标，免于被活化的蛋白水解所裂解，这种裂解即转换P185成结构性活化形式的P95。具体某一肿瘤细胞类型和分子靶点，可对某种机制更为敏感。例如，B细胞一般对免疫裂解物敏感，而如CD20等靶点作为癌抗原，似乎扮演了次要的角色，因此，在CD20单克隆抗体治疗B细胞淋巴瘤中，免疫机制发挥更重要的作用。

相反，转移性实体肿瘤经常对不同程度的补体，和其他免疫裂解物有抵抗，但其增长和生存依赖于HER-2或EGFR 功能性表达。因此，治疗活性的平衡可因为单克隆抗体的非免疫活性造成沉重的负担。一个完全不同的治疗方法是免疫调节抗体，它旨在激活（激发型单抗）或抑制（拮抗型单抗）由免疫系统细胞表达的靶分子功能。临床上典型的免疫调节单克隆抗体是直接针对CTLA4(CD152）的单克隆抗体。CTLA4是一种表面受体，能够抑制T细胞的活化，也由Treg细胞表达。

多数单克隆抗体是小鼠来源的，因此，可以被人体免疫系统识别为外源性蛋白，并诱发人抗鼠抗体（HAMAs）的中和反应。此外，人Fc受体的相对种属特异性可以阻碍一些Fc依赖性效应的发生。在单克隆抗体以体内诊断为目的进行单次给药的情况下，这些局限性是可以容许的，但并不适合重复的治疗性给药。

赴美看病服务机构爱诺美康介绍到，生物技术解决方案是通过基因工程 ，制造产生单克隆抗体的杂交瘤细胞，以人的编码序列代替小鼠序列。这仅限于免疫球蛋白分子的重链和轻链恒定区，只保留小鼠可变区或扩展至框架区，即可变区的 不变部分，并不直接参与抗原结合的嵌合抗体分子，以获得充分人源化的单克隆抗体。

鉴于大部分HAMAs是直接针对恒定区的，这两种解决方案对于反复的人体应用是可以接受的，尽管原则上全部人源化更为理想。近年来，人体单克隆抗体的生产技术更加可靠，可以看到这些药物的不断涌现，而且这些药物的现有结构，已不需要为人体应用而进行修正。