爱诺美康

出国看病专家谈免疫治疗适合哪些癌症（一）

出国看病业内坚持严肃医疗的服务机构爱诺美康介绍：关于癌症免疫治疗的研究很多，目前有二种治疗策略正在研究中，一种是释放机体对癌症的自然免疫反应，另一种是帮助免疫系统发现并破坏癌症细胞。

2016年癌症治疗报告中免疫治疗一枝独秀，短短几年内已有几种不同的免疫治疗从实验室进入临床。从初在进展期黑色素瘤治疗中获得成功，到现在对许多类型癌症都显示了疗效，即便所有标准治疗都无效的肿瘤，免疫治疗也能阻止其生长，且副作用很小。

免疫节点抑制剂：增加机体对癌症的免疫反应

活跃的免疫系统导致过度炎症反应，引发自身免疫疾病，机体通过免疫节点控制免疫反应强度和持续时间，减少对健康组织的损害。某些肿瘤能产生与免疫节点类似的分子，抑制机体对肿瘤的免疫反应，而免疫节点抑制剂能释放肿瘤对免疫系统的抑制，使免疫系统能攻击肿瘤、抑制其生长。这类治疗在很多类型癌症中都显示了疗效，如黑色素瘤和肺癌。

出国看病服务机构爱诺美康介绍：首个FDA批准的免疫节点抑制剂易普利姆玛能阻滞T细胞上的CTLA-4分子，增强免疫反应，攻击癌细胞。此外还有靶向PD-1的多种新药，此类药物能阻止癌症细胞与免疫细胞上的PD-1蛋白结合，增加抗肿瘤免疫反应，而且副作用较小。

肺癌的新治疗模式

非小细胞肺癌（NSCLC）是常见的肺癌形式，占所有肺癌85%。含铂化疗的中位生存只有10个月，一线治疗失败后多西他赛治疗只能轻度延长生存，而且化疗副作用让患者难以承受。

大量研究数据表明免疫治疗控制进展期肺癌的时间更长，且副作用较小。出国看病服务机构爱诺美康了解到：至2015年，免疫治疗的范围已从黑色素瘤扩展至肺癌，临床试验也证实了PD-1或PD-L1免疫治疗的作用，同时还认识到哪些患者可能获益于免疫治疗。

肺癌是常见的肿瘤，是癌症相关死亡首要原因，虽然进展期肺癌仍不可治愈，但靶向治疗如EGFR和ALK抑制剂能控制肺癌生长，但目前只有小部分有特殊遗传学异常者才能获益于靶向治疗。

出国看病服务机构爱诺美康介绍：2015年3月FDA批准纳武单抗治疗含铂双药化疗后进展的肺鳞癌，根据一项临床试验结果，进展期肺鳞癌接受标准二线化疗和纳武单抗治疗，纳武单抗明显改善中位总生存，1年生存率几乎是化疗的2倍。

另一项随机研究显示纳武单抗对非鳞癌NSCLC也有治疗作用，与标准化疗相比，纳武单抗组患者中位生存延长，而且研究显示肿瘤高水平表达PD-L1时纳武单抗治疗获益更多。纳武单抗的耐受性优于多西他赛，治疗NSCLC时的毒副作用与治疗黑色素瘤时相似，有少量报道严重炎症反应累及肺脏、结肠和肾脏。2015年10月FDA批准纳武单抗治疗含铂化疗后进展的非鳞癌NSCLC。

出国看病爱诺美康说到：免疫节点抑制剂不但对肺癌有治疗活性，更重要的是其治疗反应持续时间较长。例如一项早期临床研究纳入了进展期鳞癌和非鳞癌的NSCLC患者，2年和3年生存率分别为42%和27%。另一项研究中既往接受过治疗的NSCLC，经PD-1抑制剂派姆布罗珠单抗治疗后，中位生存12个月，20%肿瘤缩小，仍是PD-L1高表达者反应率更高，接近一半肿瘤缩小，无进展生存也更长。

出国看病服务机构爱诺美康介绍：2015年9月FDA批准派姆布罗珠单抗治疗进展期、PD-L1阳性、其它治疗进展后的NSCLC。早期研究报告显示纳武单抗和派姆布罗珠单抗一线治疗进展期NSCLC一样有效。

另一种新的免疫节点抑制剂艾特唑力单抗也显示了治疗NSCLC的前景，艾特唑力单抗通过阻滞肿瘤细胞上的PD-L1蛋白从而释放针对癌症的免疫反应。一项早期研究中接受艾特唑力单抗治疗患者的中位生存为12.6个月，而多西他赛治疗患者的中位生存只有 9.7个月。

出国看病服务机构爱诺美康介绍：其它研究显示肿瘤细胞高表达PD-L1以及免疫细胞水平较高时采用免疫治疗获益更多，中位生存可达15.5个月，而多西他赛只有11.1个月。相反PD-L1低表达者，艾特唑力单抗同多西他赛相比并不延长生存。艾特唑力单抗几乎没有严重的副反应，常见的副反应是肺炎和肝酶增高。

2015年FDA批准艾特唑力单抗为突破性治疗，用于PD-L1阳性、含铂化疗进展的NSCLC，目前探讨艾特唑力单抗与化疗联合疗效的III期研究正在进行中。

免疫节点抑制剂的治疗机制是释放免疫系统对癌症的反应，这一点不同于NSCLC的标准治疗，这可能也解释了为什么免疫治疗较化疗或靶向治疗获益时间更长，免疫治疗作用在停止治疗后仍可持续。肺癌免疫治疗的进一步研究包括评估PD-1或 PD-L1阻滞治疗与化疗或靶向治疗联合或与其它免疫治疗联合时的治疗效果。

黑色素瘤免疫治疗进展：不同治疗的比较与联合

出国看病服务机构爱诺美康介绍：至2014年底，3种能延长生存的节点抑制剂获得FDA批准治疗进展期黑色素瘤：易普利姆玛、纳武单抗和派姆布罗珠单抗，这些新药的有效性远远超越了传统黑色素瘤治疗。尽管可以延长生存，但总的说来进展期黑色素瘤仍是不可治愈。2015年有研究正在探讨3种治疗如何组合疗效更佳，以扩大其治疗获益。

易普利姆玛是CTLA-4免疫节点抑制剂，是首个可以延长黑色素瘤生存的免疫治疗，有证据显示PD-1节点抑制剂纳武单抗和派姆布罗珠单抗的有效性超过了易普利姆玛。一项III期研究显示派姆布罗珠单抗的1年生存率为68%或74%，而易普利姆玛只有58%。

出国看病服务机构爱诺美康介绍：2014年一项III期研究显示进展期黑色素瘤接受纳武单抗治疗后，32%的肿瘤缩小，而标准化疗组只有11%的肿瘤缩小，据此FDA批准纳武单抗用于进展期黑色素瘤，这样易普利姆玛或易普利姆玛联合BRAF抑制剂治疗后进展的黑色素瘤有了新的治疗选择。当然需要更长时间随访明确纳武单抗能否延长进展期黑色素瘤生存。

更重要的是当肿瘤对一种类型节点抑制剂不再产生治疗反应时，仍有可能从另一种免疫节点抑制治疗中获益，而且联合免疫治疗可能是进展期黑色素瘤有前景的治疗。研究显示免疫节点抑制剂联合治疗的效果非常显著，接受纳武单抗与易普利姆玛联合治疗的肿瘤缩小率是易普利姆玛单药治疗的6倍，分别为61% 和11%。

出国看病服务机构爱诺美康介绍：联合治疗控制肿瘤生长的时间也长于单药易普利姆玛，严重的副反应发生率如结肠炎、腹泻、肝酶增高在联合组发生率也更高。现FDA推准纳武单抗联合易普利姆玛治疗进展期无BRAF V600突变的黑色素瘤。

2015年另一项III期研究也报告了纳武单抗联合易普利姆玛治疗黑色素瘤的结果，该研究纳入了1000例既往未曾接受过治疗的进展期黑色素瘤，分别给予纳武单抗联合易普利姆玛、单药纳武单抗和单药易普利姆玛治疗，中位无进展生存分别为11.5个月和7个月、3个月。

副作用发生率与以往研究相似，联合组高，由于联合治疗严重副反应发生率高，研究者正在探讨是否某种亚类患者可从联合治疗中获益多，结果发现肿瘤表达更高水平PD-1时，单药纳武单抗与联合治疗获益相似，中位无进展生存14月；如果PD-L1表达水平低，则联合治疗获益大于单药纳武单抗治疗。如果该结果能得到证实，对患者选择治疗大有裨益。

拓宽免疫节点抑制剂的治疗范围

出国看病服务机构爱诺美康介绍：早期研究报告显示靶向PD-1和PD-L1的免疫节点抑制剂不仅仅只对肺癌和黑色素瘤有效，对许多其它类型癌症也有效，更让人鼓舞的是免疫治疗对传统治疗耐药的许多肿瘤一样有效。

膀胱癌

过去30年里进展期膀胱癌的治疗进展缓慢，患者多为老年，存在肾功能不全，通常无法耐受化疗，结局很差。研究显示PD-L1免疫节点抑制剂艾特唑力单抗能在数周内快速缩小膀胱癌，对高表达PD-L1和免疫细胞高水平的肿瘤疗效更佳，约50%的肿瘤缩小，中位治疗反应持续时间长于传统化疗。

基于上述研究2014年FDA批准艾特唑力单抗突破性治疗，用于PD-L1阳性进展期膀胱癌。现有III期研究正在比较进展期膀胱癌采用艾特唑力单抗与化疗治疗。

肾癌

进展期肾癌是另一种需要更佳治疗的恶性肿瘤，成人常见的肾癌为肾细胞癌（RCC）。RCC诊断时接近1/3为转移性疾病，治疗很困难。近一次的肾癌治疗进步还是在10年前，靶向药物血管内皮生长因子（VEGF）和mTOR抑制剂治疗RCC，延长中位生存1-3年。

出国看病服务机构爱诺美康介绍：VEGF和 mTOR治疗后继续进展的肾癌需要新的治疗延长生存。近期研究显示抗PD-1免疫治疗能改善这类患者的生存。II期研究显示20%转移性透明细胞RCC在纳武单抗治疗后肿瘤缩小，更让人震惊的是治疗反应持续时间在某些患者中超过22个月，中位总生存延长至25个月，较靶向治疗几乎延长了1年，疲劳是常见副反应。

另有一项较大研究结果表明，既往接受过VEGF抑制剂治疗的进展期RCC，与mTOR抑制剂依维莫司相比，纳武单抗更优，中位生存25个月、25%肿瘤缩小，依维莫司19.6个月、5%肿瘤缩小，二种治疗无进展生存均为4个月，纳武单抗副反应少于依维莫司。2015年11月FDA批准纳武单抗治疗进展期RCC。另有试验正在研究纳武单抗联合易普利姆玛一线治疗进展期肾癌的疗效。

肝癌

出国看病服务机构爱诺美康介绍：肝癌是导致癌症死亡的第二大原因，常见的肝癌类型是肝细胞癌（HCC）。FDA唯一批准用于治疗进展期HCC的药物索拉非尼只能延长生存近3个月。去年有研究发现了纳武单抗治疗HCC的前景。

研究中纳武单抗治疗后接近20%的肿瘤缩小，2例肿瘤完全消失，治疗反应持续9个月或更长时间，1年时62%患者存活，与历史对照相比，索拉非尼治疗反应率2%-3%，1年生存率30%。这说明免疫治疗可能对某些进展期肝癌有效，目前有试验拟入组400例肝癌患者做进一步研究，预计在2018年完成。

头颈癌（HNC）

复发或转移HNC的预后很差，现有化疗和西妥昔单抗治疗的生存时间平均为10-12个月，很少患者对治疗有反应，副反应也很明显。早期研究显示PD-1免疫节点抑制剂对HNC也有治疗作用，该研究显示约25%接受派姆布罗珠单抗治疗的肿瘤缩小，而既往报道对西妥昔单抗治疗有反应者不足13%。副反应是10%的患者出现颜面肿胀和肺炎。

另一点也很重要，无论HNC是否与人类乳头状瘤病毒（HPV）相关，免疫治疗都有治疗作用。HPV阳性HNC对标准治疗反应优于HPV阴性者，但派姆布罗珠单抗对HPV阴性和阳性者皆有治疗作用。虽然早期研究结果很好，但仍需要更多研究明确派姆布罗珠单抗能否延长生存。

霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤是淋巴系统肿瘤，常发生于15-40岁和＞55岁的人群。采用现有治疗，80%患者可生存5年，初次治疗获得缓解后很少复发，如若复发治疗困难，通常需再接受化疗、放疗和干细胞移植。

出国看病服务机构爱诺美康介绍：研究表明免疫治疗，特别是PD-1阻滞治疗对复发霍奇金淋巴瘤有治疗作用，该研究中几乎所有霍奇金淋巴瘤患者都接受过≥3种治疗，包括干细胞移植和一种靶向治疗。大部分患者对纳武单抗治疗有反应，17%的肿瘤完全消失，6个月时14%的肿瘤出现疾病进展。常见副反应为皮疹、血小板减少，严重副反应罕见。

与PD-1免疫治疗疗效相关的遗传学异常

具有较多遗传学突变的肿瘤可能会启动更强的免疫反应，因为这类肿瘤能产生更多的蛋白供免疫系统识别。突变多的癌症包括黑色素瘤、膀胱癌和肺癌等。

出国看病服务机构爱诺美康介绍：有些肿瘤具有误配修复缺陷突变，这种突变削弱了细胞修复DNA损害的能力，研究推测具有该突变的肿瘤可能对免疫节点阻滞治疗敏感。15%的结直肠癌具有误配修复缺陷突变，其它类型肿瘤如胃癌、小肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌和卵巢癌的发生频率则较低。误配修复缺陷突变有时还可遗传，称作林奇综合征，但更多时候随机发生。

研究还发现派姆布罗珠单抗对其它具有误配修复缺陷突变的肿瘤也有治疗作用，包括子宫内膜癌、壶腹癌、十二指肠癌和胃癌。该研究中7例患者中5例对派姆布罗珠单抗治疗有反应，中位疾病进展时间5.4个月，41%的患者出现严重副反应如低白蛋白血症、贫血、淋巴细胞减少和肠梗阻。

关键词：出国看病，爱诺美康

（接下一篇）