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出国看病 软组织肉瘤新药Olaratumab获FDA批准

40年来首个！软组织肉瘤新药Olaratumab获FDA批准

出国看病机构爱诺美康获悉：当地时间10月19日，美国食品药品管理局（FDA）通过快速审批通道批准礼来公司新药Lartruvo (Olaratumab) 联合多柔比星治疗某些类型的软组织肉瘤（STS）。Olaratumab被FDA批准与多柔比星联合用于放疗和手术无法治愈的STS患者，以及适合接受蒽环类药物（多柔比星）化疗的STS患者。

FDA药品评价和研究中心血液和肿瘤产品办公室主任兼FDA肿瘤中心代理主任Richard Pazdur博士表示：“Olaratumab与多柔比星联用，给这些患者提供了一个新的治疗选择。这是自40多年前多柔比星获批以后，FDA批准用于软组织肉瘤初始治疗的首个新疗法。”

出国看病机构爱诺美康介绍到：软组织肉瘤（STS）是发生于身体软组织（脂肪、肌肉、神经、纤维组织和血管丛）的恶性肿瘤的统称。去年因受害于虚假医疗广告而为人所知的魏则西所患的滑膜肉瘤 (Synovialsarcoma)，即是软组织肉瘤的一种。

Olaratumab是血小板衍生生长因子（PDGF）受体-α抑制剂。PDGF和PDGFR信号通路在间充质生物学中发挥重要作用，参与调控间充质干细胞的分化、生长和血管新生。PDGF和PDGFR还参与肿瘤细胞的异常信号，并对肿瘤或基质微环境有重要调控作用，促进转移的发生。Olaratumab通过阻断这些受体来减缓或终止肿瘤生长。

礼来在今年第1季度基于一项关键II期研究的结果向FDA提交了olaratumab的生物制品许可申请（BLA）。这项开放性随机研究比较了olaratumab+多柔比星与多柔比星单药治疗不适合放疗或手术的晚期STS的疗效差异，结果于今年6月9日在线发表于《柳叶刀》杂志。以下为此前肿瘤资讯介绍过的该研究摘要。

软组织肉瘤治疗历史上重大发现

Lancet在2016年6月9日在线发表了一项2期临床试验结果，选择性血小板衍生生长因子（PDGF）-α抑制剂olaratumab与多柔比星联用，相比多柔比星单用，使不可切除的转移性软组织肉瘤患者的总生存期延长了接近一年的时间。

“这项工作意义重大，研究结果令人振奋。”出国看病机构爱诺美康介绍到，主要作者——纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的William Tap博士说，软组织肉瘤研究历史上还从未出现过如此显著的改善作用。软组织肉瘤是一种罕见特殊的实体肿瘤，多柔比星作为一线单药或联合用药已有40年的时间。在这期间，其它药物无论是单用还是与多柔比星联合用药，均没有显示出优于多柔比星单药治疗的作用。因此，olaratumab与多柔比星合用显示出来的改善作用令人十分惊喜。

研究根据

PDGF和PDGFR信号通路在间充质生物学中发挥重要作用，参与调控间充质干细胞的分化、生长和血管新生。PDGF和PDGFR还参与肿瘤细胞的异常信号，并对肿瘤或基质微环境有重要调控作用，促进转移的发生。

Olaratumab是一个重组人源免疫球蛋白G亚类1（IgG1）单克隆抗体，能够与PDGFRα特异结合，阻断其与PDGF-AA、PDGF-BB和PDGF-CC的结合，抑制受体激活。出国看病机构爱诺美康了解到：临床前研究已经显示，Olaratumab单用或与多柔比星合用在多种人肉瘤移植瘤模型中有明确的抗肿瘤作用。基于此，研究人员开展了olaratumab与多柔比星合用的临床试验。

研究设计

研究人员在分组时十分慎重地平衡了两组的组织学类型，多柔比星合用和单用组均包括平滑肌肉瘤（36% vs 40%）、未分化多形性肉瘤（15% vs 21%）和脂肪肉瘤（12% vs 22%）。

所有133名患者接受多柔比星 75 mg/m^2（每个21天疗程的第1天，共8个疗程）。另外有66名患者接受olaratumab 15 mg/kg（在第1天和第8天静脉注射）。另外67名患者作为多柔比星单药对照。

研究结果

主要研究终点为无进展生存期PFS。多柔比星与olaratumab合用组的PFS为6.6个月，多柔比星单用组为4.1个月（HR，0.67；P=0.0615）。虽然两组的PFS差别只有2.5个月，但是总生存期中位数则出现较大差异：合用组达到26.5个月，单用组为14.7个月，前者延长11.8个月。

毒性

出国看病机构爱诺美康介绍到：在本项试验中，多柔比星的累积剂量高于通常被认为安全的阈值。但是Tap博士解释说，美国的肉瘤治疗习惯用较高剂量的多柔比星，在进行严密心脏监测的情况下较高剂量的多柔比星未引起严重问题。

总体来说，合用组相比单用组的毒性更大一些，不良事件发生率更高，其中包括嗜中性白血球减少症（58% vs 35%）、粘膜炎（53% vs 35%）、恶心（73% vs 52%）、呕吐（45% vs 18%）和腹泻（34% vs 23%）。

Tap博士强调说，这一联合用药方案延长总生存期的作用显著，且没有出现严重毒性的增加，尽管多柔比星的累积暴露水平较高。

研究评论

Tap博士说，还需要更大规模的研究对这项研究的结果进行验证，3期ANNOUNCE试验正在进行中。Olaratumab在软组织肉瘤中的确切作用尚需明确，包括它在调控肿瘤细胞信号通路和肿瘤微环境过程中的确切作用。

英国伦敦皇家马斯登NHS信托基金会肉瘤部门的van der Graaf博士说，这项研究结果十分有前景，但是也很让人困惑。PFS的差异仅有2.5个月，而总生存期差异长达11.8个月。她十分认同Tap博士所说的还需要更大规模的研究来证实这一结果。她认为，患者在接受治疗之前的疾病进展程度会影响PFS和OS结果，可能是处于疾病较早期的患者表现出了总生存期的显著改善。

尽管有这些担心，van der Graaf博士还是十分赞同olaratumab在软组织肉瘤中的应用。因为这类患者急需新的活性药物的出现。

近年其它药物的批准

发展新的软组织肉瘤全身治疗策略十分困难，因为软组织肉瘤的组织学亚型多达70多种。软组织肉瘤亚型的总生存期差异较大，从未分化多形性肉瘤的9.3个月，到平滑肌肉瘤的24.4个月。

出国看病机构爱诺美康介绍：2012年，美国FDA批准pazopanib用于转移性软组织肉瘤的治疗，试验数据显示无进展生存期中位数相比安慰剂显著延长3个月，总生存期延长1.8个月（无显著性差异）。

Pazopanib是一个多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，也会直接结合PDGF-α受体。Eribulin被FDA批准用于不可切除的或转移性的脂肪肉瘤治疗，该药是首个改善此病总生存期的药物，用于过去接受过蒽环类药物化疗的患者。

化疗药物trabectedin在2015年被批准用于不可切除的或转移性的脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤治疗，用于过去接受过蒽环类药物化疗的患者。该药对无进展生存期有显著改善，但是对总生存期没有影响。

出国看病机构爱诺美康转载自（肿瘤资讯）