海外医疗专家介绍非小细胞肺癌的一线、二线、三线方案
发布日期：2017-01-25一线治疗
（1）在选择一线治疗转移性或复发性NSCLC时，必须考虑几个因素：年龄、PS、患者的并发症，以及肿瘤的分子异常和组织学。
（2）携带EGFR敏感性突变的肿瘤患者应该接受EGFRTKI治疗。在这些患者中，几个研究已经显示厄洛替尼和吉非替尼的疗效，厄洛替尼和吉非替尼是与ATP竞争结合EGFR受体酪氨酸激酶结构域的口服小分子抑制剂。IPASS试验，根据临床标准可能含有EGFR突变（N=1217)(亚洲、腺癌组织类型、从未或以前轻度吸烟者）的初始NSCLC患者，将患者随机分组，分別接受吉非替尼（250mg,PO,qd)或化疗，结果表明吉非替尼具有更高的有效率（43.0%vs.32.2%)、更长的PFS率（12个月PFS率25%vs.7%)。EGFRTKIs常见的不良反应是皮疹和腹泻。
（3）携带ALK易位的肿瘤患者，ALK易位由批准的ALK分离荧光原位杂交FISH试验检测，应接受克唑替尼治疗，克唑替尼是一种口服的、具ALK融合蛋白等催化活性的选择性小分子抑制剂。海外医疗专家介绍到，在一项扩大队列的Ⅰ期临床试验中，克唑替尼治疗以前曾治疗的、ALK易位阳性的晚期NSCLC患者，总有效率超过50%。
（4）既不含有EGFR突变，也不含有ALK易位的患者应接受标准化疗。4~6个周期以铂类为基础的双药方案可以延长生存期、提高症状控制，是PS好的复发性或转移性NSCLC患者的标准治疗。然而，在晚期NSCLC患者中，没有单一方案表现出优越性，治疗决策应该基于获益与毒性。在一项ECOG研究中，1207例患者随机分配至顺铂联合紫杉醇参照方案组，或以下3种试验方案之一：顺铂联合吉西他滨，顺铂联合多西他赛，或卡铂联合紫杉醇。比较4种方案的疗效，该试验的客观有效率为19%,中位生存时间为7.9个月，1年生存率为33%，2年生存率为11%。
（5）组织学类型是选择化疗药物的一个重要决定因素。一项Ⅲ期临 床试验，比较培美曲塞/顺铂与顺铂/吉西他滨一线治疗1700例晚期/转移性患者，结果显示两个治疗组之间的总生存期（OS)是相同的。然而，组织学亚组分析显示出显著的差异。在组织学类型为腺癌的患者中，与吉西他滨/顺铂比较，培美曲塞/顺铂显示出明显的生存改善和毒性降低。培美曲塞组的OS为12.6个月，而吉西他滨组为10.9个月。反之，组织学类型为鱗状细胞癌的患者，与培美曲塞/顺铂（9.4个月）比较，顺铂/吉西他滨方案用于初治患者，其生存时间（10.8个月）延长。
（6）贝伐珠单抗，一种重组的人源化单克隆抗体，直接作用于VEGF(由此阻止VEGF与VEGFR相互作用），已被批准与化疗联合用于一线治疗非鳞状组织学类型、晚期/转移性肿瘤。ECOG4599研究随机选择非鳞状NSCLC患者（N=878),给予单纯化疗（卡铂/紫杉醇）或化疗与贝伐珠单抗联合治疗，联合组显著改善OS(中位12.3个月vs.10.3个月）、PFS(中位6.2个月vs.4.5个月）和有效率（35%vs.15%)。接受贝伐珠单抗的患者的治疗相关死亡风险高于单纯化疗组。
AVAIL试验进一步评价贝伐珠单抗在非鱗癌组织学类型肿瘤中的作用，海外医疗的患者被随机分配为顺铂/吉西他滨组、顺铂/吉西他滨联合两种不同剂量的贝伐珠单抗组。虽然添加贝伐珠单抗显著延长PFS，但改善是轻度的(贝伐珠单抗7.5mg/kg组和15mg/kg组的中位PFS分别为6.7个月、6.5个月，安慰剂组为6.1个月），添加贝伐珠单抗没有OS获益。在两个试验之间，目前还不清楚OS未获益是否因化疗方案的差异而导致。
（7）西妥昔单抗是一种与EGFR结合的单克隆抗体，仅考虑给予高度选择的PS=0~1的患者。Ⅲ期FLEX试验中，EGFR表达的晚期NSCLC患者随机分配至西妥昔 单抗联合顺铂/长春瑞滨组或单纯顺铂/长春瑞滨组。患者接受每3周1个周期、长6个周期的治疗。西妥昔单抗给药直至疾病进展或出现不可接受的毒性。不考虑组织学类型，可观察到虽然小但却有显著的OS获益：西妥昔单抗组的中位OS为11.3个月，而对照组为10.1个月。在BMS099试验中，进一步评估西妥昔单抗用于一线治疗的疗效，比较紫杉醇或多西他赛联合卡铂，同时随机接受西妥昔单抗或安慰剂，后继续给予西妥昔单抗或安慰剂直至疾病进展或出现不可接受的毒性。未发现PFS和OS存在差异。
（8）以铂类为基础的双药方案加入第3种化学药物，未能显示出明显的生存获益；仅在大幅増加毒性的基础上，改善有效率。
维持化疗
（1）维持治疗是患者一线治疗有效或疾病稳定后，给予全身治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，以便于达到延迟疾病进展、延长生存期、不影响患者生活质量的目标。
（2）一线治疗的药物之一（连续性维持治疗），或一种新药物（转换性维持治疗）可用于维持治疗。
（3）可选择培美曲塞、贝伐珠单抗、吉西他滨或西妥昔单抗用于连续性维持治疗。海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，PARAMOUNT试验是一项双盲、安慰剂对照的试验，观察非鳞癌类型患者采用培美曲塞维持治疗的结果，发现培美曲塞维持治疗可以使疾病进展的风险降低36%(HR=0.64;95%CI0.51~0.81;P=0.00025)。Ⅲ期，IFCT-GFPC0502试验，将顺铂/吉西他滨治疗后无进展的患者，随机分配用吉西他滨维持治疗、厄洛替尼维护治疗或观察；吉西他滨维持治疗可显著改善PFS(HR=0.51,95%CI0.39~0.66)。吉西他滨可用于鳞状细胞癌患者的维持治疗。西妥昔单抗（FLEX试验）和贝伐珠单抗（ECOG4599)(如上文）均证明先期化疗无进展后继续维持治疗可使PFS获益。不像贝伐珠单抗，西妥昔单抗可以用作鱗状细胞患者的维持治疗。
（4）化学药物可选择培美曲塞、多西他赛及厄洛替尼，用于转换性维持治疗。一项Ⅲ期临床研究，评估了不含培美曲塞的以铂类为基础的化疗方案治疗后无进展的患者采用培美曲塞维持治疗，与佳支持治疗进行比较。与安慰剂比较，培美曲塞不仅可显著改善PFS(4.3个月vs.2.6个月；HR=0.5;95%CI0.42〜0.61;P<0.0001),而且还显著地改善OS(13.4个月vs.10.6个月；HR=0.79,95%CI0.65~0.95;P=0.012)。已有研究探讨以铂类为基础化疗后用厄洛替尼行转换性维持治疗。不论EGFR突变状态，与安慰剂组相比，厄洛替尼组的PFS显著延长(12.3周vs.11.1周；P<0.0001)。然而，EGFR突变患者从厄洛替尼维持中获益大。鳞状细胞组织类型的患者可以考虑采用多西他赛维持治疗。
（5）对患者密切监测病情进展是不可行的，以及一线治疗完成后、快速疾病进展可能妨碍有效二线药物治疗的患者，维持化疗可能是理想的。
二线治疗
（1）大多数接受一线治疗的患者终会出现疾病进展，在这种情况下给予患者二线治疗。
（2）二线治疗可影响晚期NSCLC患者的生存和生活质量，因此PS为0~2的患者应该在病情进展后给予进一步的治疗。
（3）一线治疗后，批准用于治疗局部晚期或转移性NSCLC的药物有多西他赛、培美曲塞（非鳞癌组织类型）和厄洛替尼。TAX317研究是一项Ⅲ期临床试验，将曾接受以铂类为基础化疗的晚期NSCLC患者（104例），随机分配给予多西他赛（75mg/m2，Ⅳ，每21天1个周期），或者佳支持治疗，发现多西他赛可延长患者的生存时间(中位OS为7.5个月vs.4.6个月）。
在一项开放、随机的Ⅲ期临床试验中，一线化疗方案失败的晚期 NSCLC患者（571例）给予培美曲塞（500mg/m2，Ⅳ,每21天1个周期）或多西他赛治疗，两组的OS相似（中位OS分别为8.3个月、7.9个月），但培美曲塞组的不良反应明显较少。BR21是一项随机（2:1)、双盲、安慰剂对照的临床试验，海外医疗患者为经过一种或两种化疗方案失败后的晚期NSCLC患者（N=731),结果显示厄洛替尼（150mg,po,qd)较安慰剂可改善OS(6.7个月vs.4.3个月）。
三线治疗
厄洛替尼也是一种被批准用于三线治疗的药物。如果二线或三线化疗后疾病进展，推荐PS为0~2的患者人组临床试验，或给予佳支持治疗。
