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海外医疗：阐述肿瘤转移的遗传模型

长期以来，科学家用遗传模型，特别是用小鼠模型，来研究肿瘤转移。其他生物体被用于各种生物过程的遗传分析，例如发育、信号转导和细胞生长。海外医疗服务机构介绍到，近来，遗传顺从(genetically tractable)的非哺乳动物模型对于肿瘤和转移研究的重要性越来越明显。果绳（Orosop/i.itomeZanogosier)就是一个这样的有机体。

自从20世纪70年代就已经知道在果绳的特定突变品系中会产生肿瘤。科学家已经了解这些肿瘤的分子基础，包括在这些品系具体的肿瘤抑制基因突变，在细胞中产生的缺陷，以及这些异常导致在果蝇中产生肿瘤的方式。用果蝇作为转移模型的关键优势是能够迅速在体内产生突变并评估其效果。海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，在这一领域，从模型的发现到基于发现的研究均已很成熟。

另一个正在发展更有效的遗传研究的肿瘤模型生物是斑马鱼（Dam'〇 re^)。作为脊椎动物，斑马鱼具有比果蝇更加复杂的生物解剖结构，比无脊椎动物更有利于进一步了解转移潜在机制。果蝇和斑马鱼的遗传模型可以用于研究转移过程关键步骤中独立的部分，其可在小鼠模型和人类肿瘤上得到验证。

果蝇肿瘤抑制基因突变表型

已在果蝇中发现了一旦失活即与癌变相关的肿瘤抑制基因。在果蝇中大量的肿瘤抑制基因功能丧失可导致增生性增长，只有小部分肿瘤抑制基因的功能丧失才会导致形成真正肿瘤。这些可致成瘤的肿瘤抑制基因与果蝇的癌及其转移研究才是相关的。这些基因的突变除了会损伤幼虫的大脑外，还可以引起成虫器的分化和生长受阻，幼虫的囊表皮细胞将会产生特定的成年结构，如眼、腿和触角。这些致瘤形成的肿瘤抑制基因已被广泛的研究，包括lgl(lethal giant larvae )[dig(discs large)^brat(brain tumor)和scrib(scrib-ble)。这些基因的突变表型非常相似，并且都是在幼虫的后期致死。幼虫发育为过度成长的成虫器，其结构混乱、多层。过度成长的幼虫大脑神经细胞缺乏分化，神经母细胞数量增多。

海外医疗服务机构介绍到，过去数年的研究显示，这些突变的果蝇肿瘤抑制基因通过破坏细胞极性，从而导致幼虫脑中成瘤。有些肿瘤抑制基因已被证明会扰乱神经母细胞谱系，导致产生具有转移潜能的过度自我更新的神经母细胞和肿瘤。神经母细胞肿瘤模型系统的基本生物学原理的理解促成了我们现在感兴趣的假说:具有转移能力的、可自我更新的肿瘤细胞与具有自我更新能力的普通干细胞具有相同特性。

细胞极性与进展中的抑制基因

细胞极性的丧失是肿瘤发生的重要一步。Lgl蛋白和Brat蛋白在保持细胞极性作用和在任何一种蛋白缺失的情况下观察到肿瘤发生方面的研究，已经阐明了控制这一过程的某些分子机制。幼虫神经母细胞通常不对称分裂为两个子细胞，即来源于底端的神经节母细胞（GMC)和一个来源于顶端的较大的神经母细胞。海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，GMC再次分裂，产生了两个终末分化的神经细胞，而自我更新的神经母细胞继续沿袭产生一个GMC和一个神经母细胞。

在果蝇的神经母细胞中，不对称分裂是通过将细胞顶部和底部组分分裂为各自的皮层区域来维持。神经母细胞系依赖于GMC中神经母细胞基因表达下调，以及隔离GMC神经决定子。Lgl 被发现与PAR复合物的相互作用（Bazooka/Par-6/aPKC，in印Ma)，用于调节顶部/底部细胞极性。Lgl和PAR 复合蛋白aPKC的控制是通过其相互抑制作用实现的。定位于顶部的Lgl被aPKC磷酸化，因构象变化导致其被释放1，限制了激活的Lgl p]达神经母细胞的底部_5]。激活的Lgl蛋白在底部区域可抑制aPKC的活性。

海外医疗服务机构介绍到，基因数据表明，Lgl调节aPKC,而aPKC通过控制神经细胞的特定基因和神经元细胞命运决定子，从而直接促进神经细胞的自我更新:82。促进神经细胞命运的蛋白质定位在底部。Mimnda 蛋白和它的装载蛋白、转录因子Prospenr定位于基底神经细胞决定子的关键因子。Brat蛋白通过与Minmda 蛋白联合作为荷重蛋白而定向底部、Prospero蛋白定位在底部需要Brat,可能是通过稳定Miranda蛋和Prospero 蛋白相互作用实现的。在缺乏Brat蛋白功能的突变体中，底部子细胞表达Miranda蛋内，但不表达Brat和Prospero可阻碍神经母细胞的自我更新并促进GMC的分化。

野生型神经母细胞分隔Miianda、Brat和Prospero(Pros)成为GMC。在GMCS 中，Miranda 分解，Brat在胞质中，Pms在细胞核中，神经母细胞基因下调。GMCs有丝分裂为两个神经元。在bml突变体底部，神经母细胞分隔Miranda 而不分隔Bmt和Pros成为GMC。GMC保持神经母细胞基因表达并表现出延迟分化，有一些终成为神经元，还有一些似乎扩大为增殖的神经母细胞。bmt突变体有异常神经母细胞。单脑叶或bmtn/bratll96小时后，在固定前幼虫侧剖面用神经母细胞标记Miranda(Mira)、Deadpan (Dpn)和神经元标记Elav染色并进行4小时BrdU脉冲，评估增殖情况。带尾箭头标注的是神经母细胞;三角箭头标注的是gmc。

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