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赴美就医 肝细胞癌的靶向治疗及开发需求

肝细胞癌是世界上常见的恶性肿瘤，肝细胞癌在男性和女性所患癌症中，分别排名第五位和第八位。在亚洲一半以上的癌症病例都是肝细胞癌。在亚洲，HBV持续感染患者占总人口的8%以上。

赴美就医服务机构爱诺美康介绍，由于对肝细胞高发地区成功实施大范围疫苗接种策略，例如台湾，使得HBV慢性感染和HBV相关的肝细胞癌的发生率大大降低。然而，世界上还存在3.5亿HBV慢性感染患者，其晚期并发症仍然会造成几乎每年1百万人死亡。对于肝细胞癌除了抗病毒药物，开发靶向治疗和化学预防的理想药物，具有非常高的需求。

HBV介导的肿瘤，主要是由于病毒与宿主免疫系统的长期作用而形成的。对于HBV慢性携带者，HBV持续感染导致T细胞反应缺陷，或免疫耐受而导致获得性免疫反应减弱，因此不能完全清除宿主体内的HBV病毒。尽管不能完全清除HBV病毒，免疫介导的损伤和肝组织的持续再生大大加快了肝硬化和肝细胞癌的发生。另外，病毒基因的插入性突变，和癌蛋白如HBx和突变的大表面蛋白Pre-S的表达等，也会在肿瘤的晚期阶段发挥作用。因此，病毒与宿主因子的协同作用可能激活了致瘤途径，终导致肝细胞转移。

爱诺美康介绍，HBV是一个小DNA病毒，HBV基因组部分为双链环状，基因组由4个开放阅读框组成，编码病毒包膜/表面蛋白、核衣壳、具有反转录活性的聚合酶和X蛋白。病毒表面蛋白基因含有2个内部起始密码子（pre-S2和SATG)，从而将其分为3个连续的编码区域。这3个基因共同编码乙肝病毒的外膜大蛋白LHBs。

LHBs是病毒组装、病毒具有感染性的必备条件。在HBV编码的蛋白中，X蛋白（HBx)和pre-S区域缺失的LHB蛋白，现在被认为是病毒癌蛋白和肿瘤促进剂。X蛋白（HBx)和pre-S区域突变体通过干扰细胞信号通路，和基因转录影响细胞周期、细胞生长和凋亡。转基因小鼠的肝病晚期和肝癌实验研究，进一步支持这两种蛋白的促进肝癌发展的作用。

HBx蛋白由154个氨基酸构成，分子质量为17kDa。体外实验和转基因小鼠实验表明，多功能特征的HBx，能够直接导致肝癌的发生或者至少是肝癌发生的辅助因子。HBx本身就是一个具有潜力的反式激活因子，其能激活多种病毒和细胞的启动子和原癌基因。HBx还能激活细胞核内的转录因子如NF-kB、API和CREB、HepG2细胞表达的HBx能够通过激活SAPK-JAK通路来抑制Fas配体介导的凋亡。

赴美就医服务机构爱诺美康介绍，HBx也直接结合P53而抑制P53介导的基因转录。尽管在细胞培养的体外模型中HBx能够干扰大量的信号通路，然而关于它造成的临床与病理学相关性仍然存在争议。因为没有应用于免疫组化的HBx抗体，检测肝脏中的HBx仍然是个挑战。因此，HBx在HBV介导的肝癌中的作用还有待阐明。

除THBx蛋白和pre-S2区域缺失的LHBs也与肝细胞癌有关，提示pre-S突变体在肝细胞癌发生过程中起了一定作用。血清中pre-S区域缺失蛋白，被认为是预测肝病晚期或肝癌的标志物。pre-S突变蛋白聚集在肝细胞内质网，造成肝细胞呈毛玻璃样GGHs。GGHs存在两种类型：含有pre-Sl突变的单一分布的I型GGHs和含有pre-S2突变的克隆增殖的II型GGHsW8。II型GGHs出现在病毒复制的后期，并且总是成簇存在，D型GGHs与肝癌和肝硬化有关。